Mise en avant

COVID-19 et pharmacie oncologique : la SFPO publie ses recommandations

Dans le cadre de la pandémie COVID-19, la Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) publie des recommandations sur l'adaptation des activités de pharmacie oncologique : https://www.sfpo.com/wp-content/uploads/2020/04/Recommandations-SFPO-Pand%C3%A9mie-COVID.pdf

Ces recommandations ont été construites selon la méthodologie de la Haute Autorité de Santé (HAS) pour les recommandations de bonne pratique. Elles sont désormais publiées en langue anglaise dans le JCO Oncology Practice en accès libre (https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/OP.20.00295) et référencées dans la rubrique "COVID-19 Provider & Practice Information" de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) : https://www.asco.org/asco-coronavirus-information/provider-practice-preparedness-covid-19 --> https://www.asco.org/sites/new-www.asco.org/files/content-files/2020-Pourray-OP.20.00295.pdf

La SFPO a par ailleurs rédigé un article collaboratif intitulé "Cancer, immune suppression and Coronavirus Disease-19 (COVID-19): Need to manage drug safety (French Society for Oncology Pharmacy [SFPO] guidelines)" qui est publié dans la revue Cancer Treatment Reviews : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737220301018?dgcid=author

Application de la méthode AMDEC aux préparations de chimiothérapies.

Question évaluée : Le principe de cette étude menée par une équipe espagnole était d’évaluer l’application de la méthode « AMDEC » (Analyse des Modes de Défaillance, de leurs effets et de leur Criticité) au circuit des préparations de chimiothérapies anticancéreuses. L’objectif était de permettre l’identification des étapes à risques d’erreur dans le circuit de préparation ainsi que le développement correctif de stratégies limitants ces erreurs.

Type d’étude : Etude d’analyse des risques a priori.

Méthode : L’étude a été menée sur 1070 lits d’un hôpital universitaire de Madrid. Il a été choisi d’appliquer la méthode AMDEC au processus de préparation des chimiothérapies. Une équipe multidisciplinaire a été constituée avec cinq pharmaciens hospitaliers, un infirmier et un consultant spécialisé dans l’analyse des risques. Le groupe de travail a établi une cartographie des risques en vue de leur classification selon leur criticité attendue (fréquence 1-4 x gravité 1-4).

En cas de score de criticité ≥ 8, une analyse des risques était conduite et chaque défaillance identifiée faisait finalement l’objet d’un plan d’action. L’ensemble des mesures prises a fait l’objet d’un suivi dans le temps.

Résultats : Neuf défaillances potentielles ont été identifiées, tout au long du processus de préparation (Table 2 de l’article).

Les mesures proposées étaient principalement basées sur la mise à jour des procédures opérationnelles permanentes, d’un système de contrôle par QR code et d’une balance pour les contrôles gravimétriques complémentaires. Enfin, l’addition d’un double contrôle visuel a permis de réduire les risques associés aux contrôles des solvants et volumes de PA.

Au total, le score additionné de criticité a été réduit de 52% après l’application de la méthode AMDEC et la mise en place des plans d’action.

Points forts :

  • Méthodologie d’analyse des risques a priori

Points faibles :

  • La réduction du score total de criticité est en deçà de ce qui est publié
  • QR code non présents sur tous les flacons de chimiothérapie.
  • L’étude a été soutenue par les laboratoires commercialisant le système gravimétrique, ce qui rend la discussion de l’article possiblement subjective

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude donne un bon fil conducteur pour les équipes qui souhaiteraient déployer une démarche similaire.

Rédigé par Audrey DURAND et Ayman HASOUN-NAJAR.

D’après Pueyo-Lopez C, et al.: Healthcare failure mode and effect analysis in the chemotherapy preparation process. J Oncol Pharm Pract 2020. Publication avancée en ligne le 30 septembre. DOI: 10.1177/1078155220962189

Influence du lait de vache sur la résorption d’erlotinib : étude pharmacocinétique

L’erlotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase indiqué entre autres dans le cancer bronchique non à petites cellules avec mutation de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). La biodisponibilité de l’erlotinib est fortement dépendante du pH gastrique (résorption optimale pour un pH~1). De plus, le médicament étant fortement lipophile, sa résorption est augmentée si le traitement est pris avec un repas riche en graisses [1]. 

En dehors de l’utilisation d’eau, les boissons type cola [2] et jus d’orange ont été évaluées pour la prise du traitement mais posent un problème nutritionnel. Quelles sont les alternatives pour nos patients ? 

Question évaluée : Étude pharmacocinétique (PK) sur l’évaluation de l’absorption de l’erlotinib avec la prise de lait de vache +/- un inhibiteur de pompes à protons (IPP) (esomeprazole). 

Type d’étude : Étude pharmacocinétique clinique contrôlée, randomisée en cross-over réalisée à l’Erasmus MC cancer Institut (Rotterdam, Pays-Bas). 

Méthode :  

Répartition des patients en deux groupes : erlotinib et erlotinib + IPP. L’esomeprazole 40 mg était pris 3h avant la prise d’erlotinib (activité max). 

Design en deux phases : 

  • Prise erlotinib pendant 7 jours avec 250 mL d’eau ou lait de vache avec 3,9 % de graisses (taux le plus haut dans le commerce). La prise de traitement était fixée à 7 jours pour atteindre la concentration à l’équilibre,
  • Hospitalisation pendant 24h pour réaliser l’analyse PK,
  • A J8, switch de chaque groupe sur l’autre boisson de prise d’erlotinib (eau ou lait). Nouvelle journée de suivi PK à J14. 

L’objectif principal était de déterminer la différence relative entre l'aire sous la courbe (AUC) d'erlotinib avec du lait (AUClait) et de l'eau (AUCeau) pour un même patient. 

Résultats : L’AUC d’erlotinib ne change pas lors de la prise de lait de vache ou d’eau, probablement car le % de gras n’est pas assez important. Le lait diminue les variabilités inter-individuelles. En revanche, comme déjà étudié par avant, l’administration d’un IPP diminue l’absorption de l’erlotinib quel que soit le véhicule de prise d’erlotinib (diminution de l’AUC de 47 % et de la Cmax de 56 %. 

Pas de différence de toxicité observée dans les deux bras. 

Points forts :  

  • Étude pharmacocinétique randomisée. 
  • Absence de risque de surdosage avec l’utilisation de lait de vache. 
  • Confirmation de l’impact négatif des IPP (dont esomeprazole) sur l’absorption de l’erlotinib 

Points faibles :  

  • Il existe une grande variabilité interindividuelle dans chaque groupe, nécessitant d’autres études. L’utilisation du lait de vache malgré son caractère lipidique ne permet pas de palier à l’impact des IPP sur la résoprtion
  • Étude avec un petit échantillon (29 patients) et monocentrique.              

Conclusion/Implications en pratique :  

Le recours au lait de vache n’entraine pas d’interaction médicamenteuse. Il est donc possible de l’utiliser en toute sécurité pour la prise du traitement anticancéreux en alternative à l’eau. Ces données peuvent être mises en application dans nos pratiques quotidiennes dans le cadre du rôle important dans l’accompagnement des patients, via la conciliation médicamenteuse et les consultations de suivi conduites par les pharmaciens.

Rédigé par Clément CARBASSE 

D’après Veerman GDM et coll.: Influence of Cow’s Milk and Esomeprazole on the Absorption of Erlotinib: A Randmized, Crossover Pharmacokinetic Study in Lung Cancer Patients. Clin Pharmacokinet 2020. Publication avancée en ligne le 17 juin. DOI: 10.1007/s40262-020-00910-1

[1] Veerman GDM, et al. Clinical implications of food-drug interactions with small-molecule kinase inhibitors. Lancet Oncol. 2020;21(5):e265–79. 

[2] Influence du Coca-Cola sur l’absorption de l’erlotinib chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules : https://www.sfpo.com/blog/2016/01/27/oncopharmactu-article-1/ 

Sécurité d’administration d’une perfusion de daratumumab en 90 minutes

Question évaluée : Le daratumumab est le premier anticorps monoclonal anti-CD38 bénéficiant de l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication du myélome multiple réfractaire et/ou en rechute. Les réactions liées à la perfusion sont fréquentes durant la première et la deuxième perfusion. Les données recueillies des essais cliniques de phase III, indiquent une fréquence de réactions liées à la perfusion de 40 % lors de la première perfusion et 2 % pour la deuxième perfusion. A partir de la troisième perfusion, le risque devient inférieur à 4 %. D’après les recommandations en vigueur, la durée de perfusion à partir de la deuxième perfusion est de 210 minutes. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la tolérance d’un protocole d’administration rapide du daratumumab sur 90 minutes à partir de la troisième perfusion. L’objectif secondaire est de vérifier le bon usage du daratumumab au regard des recommandations du produit et du nouveau protocole d’administration.

Type d’étude : Etude observationnelle prospective monocentrique.

Méthode : Un protocole d’administration rapide du daratumumab en 90 minutes a été validé conjointement entre les hématologues et les pharmaciens à partir de la troisième perfusion. Le débit d’administration est de 200 mL/h durant les 30 premières minutes, puis en l’absence de réaction, augmentation à 400 mL/h jusqu’à la fin de la perfusion soit une durée de perfusion globale de 90 minutes pour un volume total de 500 mL. Tous les patients ayant bénéficié d’une perfusion rapide en 90 minutes entre le 1er avril 2019 et le 31 mai 2019 ont été inclus dans cette étude. Pour s’assurer de l’absence de réaction liée à la perfusion, les principaux paramètres pouvant faire évoquer une réaction ont été collectés pour chaque patient (tension artérielle, saturation en oxygène, température) avant la perfusion et toutes les 15 minutes jusqu’à 30 minutes après la fin de la perfusion. Les médicaments utilisés en prémédication ont également été relevés pour chaque perfusion réalisée.

Résultats : Un total de 25 patients ont reçu une perfusion de daratumumab selon le protocole d’administration rapide en 90 minutes, pour un total de 53 perfusions. Quatre patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 1 (n=2 hypertension artérielle de grade 1 et n=2 hypotension artérielle de grade 1) et cinq patients ont rapporté être fatigué dans les suites de la perfusion. Ces réactions étaient transitoires et la tension artérielle est revenue à la normale en moins de 15 minutes sans intervention. Concernant la prémédication, elle a été relevée comme conforme pour l’intégralité des patients inclus dans l’étude. Des comorbidités ont été relevées pour 10 patients dont 7 présentaient une hypertension artérielle et 3 une fibrillation auriculaire. Aucun des patients ne présentait de pathologie respiratoire.

Points forts :

  • Étude prospective sur des données en vie réelle
  • Peu de données dans la littérature sur l’administration du daratumumab selon un protocole de perfusion rapide

Points faibles :

  • Faible cohorte de patients inclus, résultats à confirmer sur un échantillon plus important

Conclusion/Implications en pratique : En l’absence de réactions liées à la perfusion de grade supérieur ou égal à 2 et en accord avec les résultats de tolérance et de bon usage obtenus dans notre étude, le protocole d’administration rapide en 90 minutes a été validé. La réduction de la durée de perfusion s’accompagne d’une diminution de l’attente des patients et d’un gain de temps infirmier nécessaire au monitoring estimé à 45 minutes. L’arrivée prochaine du daratumumab en administration sous cutanée devrait permettre une diminution supplémentaire du temps d’attente pour le patient ainsi que du temps infirmier permettant une amélioration de la qualité de vie et une diminution des coûts relatifs à l’hospitalisation.

Rédigé par Jeffrey LOMBARDI, Amélie CRANSAC et Pauline GUENEAU

D’après Lombardi et al.: Safety of ninety-minute daratumumab infusion. J Oncol Pharm Pract 2020. Publication avancée en ligne le 30 août. doi: 10.1177/1078155220951231.

Contamination externe des flacons d’anticancéreux provenant d’un fournisseur canadien

Question évaluée : Le but de cette étude est d'évaluer la contamination externe (CE) des flacons contenant des médicaments anticancéreux à l'occasion de leur réception par les pharmacies hospitalières.

Type d’étude : Étude transversale menée entre janvier et mars 2018.

Méthode : L’étude est menée dans quatre hôpitaux canadiens. Neuf références de médicaments anticancéreux, formes orales ou injectables, ont été étudiées : cyclophosphamide, docétaxel (DOC), 5-fluorouracile (5-FU), gemcitabine (GEM), ifosfamide (IFO), irinotécan, méthotrexate (MTX), paclitaxel et vinorelbine (VIN). Les échantillons étaient prélevés par le personnel de la pharmacie à l’aide de lingettes (6 x 8 cm)  humidifiées avec 1 mL de solution d'échantillonnage (10 % de méthanol et 90 % de 5 mmol/L d'acétate d'ammonium). Une seule lingette était utilisée pour cinq flacons de la même dose, du même lot et fabricant. Les extractions obtenues étaient analysées pour détection et quantification par chromatographie liquide ultra-performante couplée à un spectromètre de masse en tandem (UPLC-MS-MS) avec une colonne C18 Acquity UPLC HSS T3.

Résultats : Vingt-et-un prélèvements ont été effectués sur 105 flacons dont une majorité d’injectables (95 %). Une CE était détectée sur 71 % des échantillons (n = 15). La valeur la plus élevée de CE était sur les flacons de GEM à 292 ng. Aucun des échantillons n'était positif pour le DOC, le 5-FU, l'IFO et la VIN. Parmi les 21 prélèvements, 6 ont été réalisés directement sur des flacons avec un film plastique, dont 83 % étaient positifs (maximum 17 ng/flacon). La CE croisée avec d’autres anticancéreux a concerné 16 échantillons (76 %). La GEM et le MTX étaient les médicaments les plus fréquemment mesurées sur d'autres flacons d’anticancéreux.

Points forts :

  • Étude multicentrique analysant plus de 100 flacons.
  • Analyse à la fois de flacons nus et protégés par un film plastique.
  • Liste exhaustive des CE des formulations disponibles au Canada en 2018.

Points faibles :

  • Toutes les formulations n’étaient pas été disponibles pendant la période de l’étude.
  • Une seule lingette a été utilisée pour cinq flacons du même lot. La précision de la proportion d'échantillons contaminés aurait été plus fiable si une lingette par flacon avait été utilisée.
  • Les différences entre les types de flacons, d'emballages, ou la quantité de principe actif dans le flacon n’ont pas été prises en compte.

Conclusion/Implications en pratique : Dans cette étude, la majorité des lots échantillonnés était contaminée dès leur réception par les centres hospitaliers. Ces résultats confirment la nécessité d'exigence d'un haut niveau de protection du personnel, notamment pour les travailleurs de porter des gants lors de la réception et du déballage des anticancéreux. Le nettoyage des flacons qui sont reçus à la pharmacie hospitalière pourrait également contribuer à réduire cette CE avant leur stockage.

Rédigé par Antoine FAUCHERON

D'après Hilliquin D & Bussières J-F. External Contamination of Antineoplastic Drug Containers From a Canadian Wholesaler. J Oncol Pharm Pract 2020; 26(2): 423-427.

Considérations économiques dans l’optimisation de l’utilisation des immunothérapies anticancéreuses

Ce que l’on sait sur le sujet et ce que l’étude chercher à évaluer : Le nivolumab et le pembrolizumab ont largement amélioré le traitement et la survie des patients traités pour un mélanome de stade avancé. Récemment, ces deux immunothérapies ont reçu l'autorisation pour un schéma posologique à dose fixe à la place d'une dose poids. L'objectif de cette étude était d'évaluer le surcoût d'un schéma posologique à dose fixe dans un pays européen et d'explorer les conséquences de différents schémas à dose fixe sur ce surcoût.

Type d’étude : Étude d'impact budgétaire

Méthodologie : Tous les patients traités par nivolumab ou pembrolizumab pour un mélanome au  CHU de Reims entre 2015 et 2018 ont été inclus. Pour chaque patient, le poids et le nombre de cycles d'immunothérapie ont été collectés. Trois scénarios ont ensuite été testés : un schéma basé sur une dose poids, un schéma basé sur une dose fixe toutes les 2 ou 3 semaines et un schéma basé sur une dose fixe toutes les 4 ou 6 semaines selon le médicament. Le calcul des coûts a pris en compte le prix d'une hospitalisation de jour et le prix au milligramme en France.

Résultats : Au total, 37 patients traités par nivolumab et 128 patients traités par pembrolizumab ont été inclus avec un poids moyen de 71 kg et 75 kg  respectivement.

Avec 6 cycles en moyenne, les schémas à dose fixe de nivolumab toutes les 2 et 4 semaines entrainent respectivement un surcoût de 1678,32€ et 498,87€, en comparaison à un schéma avec une dose poids. Pour le pembrolizumab, avec 8 cycles en moyenne, les schémas à dose fixe toutes les 3 et 6 semaines entrainent respectivement un surcoût de 10 516€ et 8943,40€. Le tableau ci-après résume les surcouts selon la fréquence d'administration du nivolumab et du pembrolizumab :

Points forts :

  • Analyse d'impact budgétaire avec des données de vie réelles

Points faibles :

  • Étude rétrospective
  • Le coût de préparation du produit et les coûts liés au transport du patient ne sont pas pris en compte

Conclusion & Implications en pratique :

Le poids moyen des patients français dans l'étude est plus faible que le poids utilisé pour le calcul des doses fixes, ce qui entraine un surcoût par rapport aux schémas en mg/kg. Ce surcoût n'est pas compensé par la diminution de la fréquence d'administration. En revanche, l'espacement des administrations pourrait entrainer une amélioration de la qualité de vie des patients dont le coût devrait être évalué.  

Justine CLARENNE

D'après Clarenne J. et al. Economical simulations for the optimal use of anti-programmed cell death-1 in advanced melanoma patients: Report of a budget impact analysis. J Oncol Pharm Pract 2020. Publication avancée en ligne le 20 avril. DOI: 10.1177/1078155220918019

Évaluation de l’observance aux traitements anticancéreux oraux après la mise en place d’un programme d’adhérence thérapeutique pour les patients ambulatoires dans un CHU

Question évaluée : Les traitements anticancéreux oraux (TAO) permettent d’améliorer la qualité de vie des patients ambulatoires mais créent de nouvelles difficultés pour les patients et pour les praticiens, notamment en matière d’observance. Cette étude a évalué l’observance chez des patients ambulatoires après mise en place d’un programme d’adhérence thérapeutique mené par un pharmacien clinicien. Le but était d’augmenter leur observance de 30%.

Type d’étude : Étude avant/après, quasi-expérimentale.

Méthode : L’observance a été mesurée avant et après mise en place du programme à l’aide de l’indice de possession de médicament ou Medication Possession Ratio (MPR).  Le patient était considéré comme observant si son MPR était compris entre 80 et 120%. N=54 dossiers de patients ayant eu au moins 3 délivrances de TAO ont été sélectionnés de façon randomisée entre Avril 2013 et Septembre 2016 afin de déterminer le MPR avant intervention. Une analyse de cause à effet permettant d’identifier les obstacles à l’observance a été réalisée et a conduit à l’élaboration du programme d’adhésion thérapeutique. Celui-ci comprenait notamment la planification d’entretien pharmaceutique au cours des 3 premiers cycles permettant le suivi des effets indésirables et la gestion du traitement. Les patients ayant eu une prescription de TAO entre Octobre 2016 et Novembre 2017 ont tous été inclus dans l’étude prospective et ont bénéficié du programme d’adhésion thérapeutique. D’autres indicateurs ont été relevés : le nombre d’interventions, les visites aux urgences et le nombre d’hospitalisations.

Résultats : N=54 patients ont été inclus dans la phase rétrospective et n=52 patients au programme d’adhésion mis en place. L’observance a augmenté de 37 à 85% (p<0,0001) en 1 an. Huit obstacles potentiels à l'observance ont été identifiés : problèmes liés aux patients, contraintes financières, accès aux médicaments, transport, soutien des médecins, éducation, effets indésirables et services d’accompagnement. Un total de 655 interventions a été réalisé par un pharmacien. Le nombre de visites aux urgences menant à des hospitalisations est passé de 52 à 62 % au cours de la période d'étude.

Points forts :

Identification et gradation des obstacles à l’observance effectuées à la fois par les patients sous TAO et par les professionnels de santé.

Points faibles :

- Représentativité de la population : patients précaires, sous ou non assurés.

- Facteurs extérieurs non pris en compte dans le calcul du MPR (retards de prise en charge par l’assurance ou patients allant chercher leur traitement avant la date de début de cycle par exemple).

- Durée du suivi dans le groupe d'intervention plus courte que dans la phase rétrospective (visites aux urgences et nombre d’hospitalisations statistiquement non significatives).

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude démontre que la mise en place d’un programme d’adhésion thérapeutique aux TAO mené par un pharmacien clinicien, associé à des outils à faible coût (piluliers, calendriers de prise) peut avoir un impact significatif sur l’observance. Pour cela, il est important d’avoir une approche collaborative multidisciplinaire permettant d’identifier les obstacles à l’adhésion, variables en fonction du type de patients.

Rédigé par Edouard VANGHELUWE et Constance MAURATILLE

D'après Curry MA, et al.: Adherence to Oral Anticancer Medications After Implementation of an Ambulatory Adherence Program at a Large Urban Academic Hospital. JCO Oncol Practice 2020; 16(4): e350-e356

De nouvelles données de stabilité pour les suspensions de témozolomide buvable !

Question évaluée : le témozolomide (TMZ) est un anticancéreux utilisé dans le traitement de tumeurs cérébrales chez l'adulte et l'enfant. Il n'existe pas de forme pharmaceutique adaptée aux patients ne pouvant pas avaler les gélules (notamment en pédiatrie). Une équipe de pharmaciens canadiens s'est proposé de réaliser une étude de stabilité de plusieurs formulations de témozolomide sous forme de suspension buvable.

Type d'étude : étude de stabilité

Méthode : une première série de préparations a été réalisée à différentes concentrations (Tableau 2) mais seules 3 formulations, à la concentration de 10 mg/mL, ont été sélectionné sur la base d'une étude de stabilité physique.

Les trois préparations sélectionnées (Tableau 3) ont été conditionnées dans un flacon en verre, en plastique (PET), en seringue pour administration orale (polypropylène). Elles étaient conservées à 4°C ou à température ambiante, à l’abri de la lumière. L'évaluation de la stabilité physique était basée sur l'aspect visuel et la mesure du pH. L'évaluation de la stabilité chimique était basée sur une méthode séparative par CLHP (longueur d'onde de détection 330 nm). La validation de la méthode impliquait :

  • Dégradation forcée réalisée
  • Répétabilité, reproductibilité
  • Spécificité : chromatogramme TMZ+Oral mix SF® et chromatogramme Oral mix SF® seul
  • Linéarité : gamme étalon 5 points
  • Critère de stabilité chimique : conservation de 90% de la concentration initiale

Résultats :

1/ Étude préliminaire : les concentrations testées de 20 et 15 mg/mL présentaient des changements de coloration pour les différentes conditions testées et sont donc non-recommandées. La concentration de 10 mg/mL, conservée à 20-25°C, présente une coloration orange foncé après 7 jours et est non-recommandée également. Conservée à 4°C, la solution de 10 mg/mL présente un léger changement de coloration après 56 jours. Formation de cristaux dans toutes les suspensions.

2/ Étude de stabilité physico-chimique des 3 suspensions buvables de TMZ à 10 mg/mL :

  • Validation de la méthode analytique :
    • Linéarité, spécificité, reproductibilité, répétabilité : OK
    • Capacité indicatrice de stabilité (avec dégradation forcée) : voir ci-après
  • Pas de nécessité de rajouter de l'acide citrique ou de la povidone K-30 (PK-30) car pH<5 et formation de cristaux malgré la présence de PK-30

Points forts : Publication bien rédigée, description de la méthode analytique, validation de la méthode réalisée. L'étude de stabilité chimique retrouve une concentration en TMZ > 90% de la concentration initiale

Points faibles :

  • sur la validation de la méthode analytique par dégradation forcée :
    • les produits de dégradation (PD) ne sont pas détectés à 330 nm, mais ce n’est pas logique de se mettre à 330 nm car cela veut dire qu’on ne détectera pas les PD lors de l’étude de stabilité,
    • les auteurs utilisent un détecteur DAD donc ils auraient pu se mettre à 330 nm pour quantifier le TMZ et à 326 nm pour détecter les PD,
    • de plus les pics de PD ne sont pas bien séparés par rapport au pic de TMZ (Figure ci-dessous). Dans l’idéal, il aurait fallu modifier la phase mobile (modification du pH, proportion, concentration),
    • les auteurs n’ont pas assez exploité le fait de pouvoir quantifier les PD à 326 nm ( par exemple, ça aurait été intéressant de quantifier les PD lors des changements de couleurs des suspensions).
  • Sur la présence des cristaux dans les suspensions :
    • les auteurs confirment que les cristaux présents dans la suspension sont du TMZ,
    • ils justifient le changement de couleur par une hydrolyse du TMZ en un produit de dégradation (5-(3-monomethyl-1-triazeno)imidazole-4-carboxamide ou MTIC),
    • après remise en suspension, le mélange est homogène.

Conclusion / implications en pratique : cette publication est acceptable et les données de stabilité à 4-8°C peuvent être utilisées en pratique car après agitation, la suspension est bien homogène et les suspensions à 10 mg/mL conservent >90% de la concentration initiale. Il n'est pas utile de conserver les données à température ambiante car le changement de couleur est trop important. L’ajout d’acide citrique et de povidone K-30 ne semble pas utile.

D'après Élise D'HUART

Lingertat-Walsh K et al.: Stability of extemporaneously compounded temozolomide 10 mg/mL suspensions in Oral Mix SFVR in glass and
plastic bottles and plastic syringes. J Oncol Pharm Pract 2020. Publication avancée en ligne le 30 mars. DOI: 10.1177/1078155220914349

Identifier des nouveaux facteurs prédictifs de neuropathie périphérique à l’oxaliplatine

Question évaluée : L’oxaliplatine est l’un des médicaments les plus utilisés dans le traitement des cancers digestifs. La principale toxicité limitante est la survenue de  neuropathies périphérique (NP), qui nécessite de réduire voire de suspendre l’utilisation du médicament et peut conduire à une perte de chance. Les facteurs prédictifs individuels de survenue de cet effet indésirable sont mal connus et la présente étude avait pour objectif principal d’identifier de nouveaux paramètres cliniques et biologiques qui pourraient être associés à l’apparition des NP.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode :   

Les données de patients ayant reçu de l’oxaliplatine sur presque 3 années ont été recueillies et deux groupes ont été formés : patients ayant présenté des NP de grade 0-1 versus patients ayant présenté des NP de grade ≥2 (selon la classification du NCI-TCAE). Étaient collectées les données démographiques, le type de cancer, la période de traitement, les valeurs de l’ionogramme, bilan lipidique, valeurs sériques des vitamines B9, B12, vitamine D, CRP et la numération de la formule sanguine (les toxicités hématologiques associés à la chimiothérapie étaient caractérisées).

Résultats :

Parmi les patients atteints de NP de grade ≥2 (n=78 versus n=108 dans l’autre groupe) l’analyse univariée retrouvait un risque significatif en faveur du sexe féminin (p=0,02), d’un âge plus avancé (p<0,001) et d’un état général moins bon (p=0,007) avec une hémoglobinémie (et hématocrite) plus faible (p<0,001 dans les deux cas). Étaient également retrouvés des taux sériques de magnésium, d’albumine et de vitamine D plus faibles (respectivement p=0,035, p=0,001 et p<0,001) mais sans déficit. Les gamma-GT étaient significativement augmentés (<0,001). En analyse multivariée, seuls l’âge, la valeur des gamma-GT, l’hémoglobinémie et le taux sérique de vitamine D étaient significativement différents entre les deux groupes.

Points forts :

  • Analyse de nombreux paramètres avec analyse multivariée

Points faible :

  • Étude rétrospective
  • L’étude ne précise pas si elle est mono ou bicentrique !
  • Biais possible de l’analyse en fonction de la saison car étude menée dans un pays avec des températures moyennes potentiellement plus élevées que dans d’autres pays
  • La discussion mériterait d’être plus approfondie. Les différences de valeurs observées ne sont pas mises en perspective avec les valeurs normales.

Conclusion :

Cette étude liste des paramètres biologiques ou cliniques qui semblent prédictifs de l’atteinte neurologique liée à l’oxaliplatine. Les données innovantes sont finalement rares, c’est le cas des gamma-GT. Les données identifiées mériteraient de faire l’objet d’un score prédictif à évaluer dans des cohortes multicentriques et prospectives.

Nadia HAMOUI et Florian SLIMANO

D’après Yildirim & Cengiz: Predictive clinical factors of chronic peripheral neuropathy induced by oxaliplatin. Support Care Cancer 2020. Disponible en ligne le 23 janvier. DOI: 10.1007/s00520-020-05319-x

Évaluation de l’observance chez les personnes âgées atteintes de myélome multiple récemment diagnostiqué traitées par lénalidomide

Question évaluée : Le lénalidomide est l’une des thérapies orales les plus fréquemment utilisées dans le cadre du myélome multiple. Néanmoins, peu de données sur l’observance des patients sont disponibles. Cette étude a évalué l’observance chez les personnes âgées atteintes de myélome multiple récemment diagnostiqué traitées par lénalidomide.

Type d’étude : Étude rétrospective, données issues d’une base de données administrative américaine (SEER-Medicare Linked Database).

Méthode : L’observance a été mesurée à l’aide d’un calcul de « possession médicamenteuse » à partir des données de prescription : le Medication Possession Ratio (MPR).  Les patients de plus de 65 ans, ayant initié un traitement par lénalidomide dans les 60 jours suivant le diagnostic de myélome multiple, avec au moins 2 dispensations entre 2007 et 2013 ont été inclus. Un patient était considéré comme non observant lorsque son MPR était inférieur à 90 %.

Résultats : N=793 patients ont été inclus. L’âge médian était de 73 ans (65 à 95 ans). 43% de la population avait plus de 75 ans. Le MPR moyen était de 89,5 ± 9,3 % et 62 % des patients pouvaient être considérés comme observants (MPR ≥ 90 %). L’âge (OR 1,03 IC 95 % 1,00-1,05), la polymédication (OR 1,04 IC 95 % 1,01-1,08) et l’ethnie (OR 1,72 IC 95 % 1,08-2,73) étaient associés à une moins bonne observance dans l’analyse multivariée.

Points forts :

  • Effectif relativement important par rapport aux autres études publiées dans cette population
  • Focalisation sur les patients âgés récemment diagnostiqués

Points faibles :

  • Étude rétrospective
  • Représentativité de la population (base de données américaine couvrant environ 28 % de la population américaine)
  • Situation clinique non prise en compte dans le calcul du MPR (arrêts de traitement pour des causes médicales comme les hospitalisations, les toxicités par exemple)

Conclusion/Implications en pratique : Plus d'un tiers des patients âgés récemment diagnostiqués atteints de myélome multiple traités par lénalidomide ont été considérés comme ayant une mauvaise observance en utilisant le calcul du MPR. L’analyse des données cliniques associées serait intéressante pour affiner la mesure de l’observance lors de futures études. Ces résultats soulignent la nécessité de mieux comprendre les facteurs associés à une mauvaise observance permettant ainsi de concevoir des stratégies pour optimiser la prise en charge thérapeutique dans cette population. 

Rédigé par Julie JAMBON et Amélie CRANSAC

D’après Mian H, et al.: Adherence to Lenalidomide in Older Adults With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020; 20(2): 98-104. DOI: 10.1016/j.clml.2019.09.618.

Développement et validation d’une méthode de quantification LC-MS/MS de quatorze médicaments anticancéreux dans des échantillons environnementaux

Question évaluée : Le risque d’exposition du personnel hospitalier est évaluable par la mesure du niveau de contamination de l’environnement de travail. L’objectif de ce travail était donc de développer et de valider un outil analytique permettant la quantification à l’état de trace de plusieurs médicaments anticancéreux communément utilisés à l’unité de préparation des anticancéreux (UPAC) de l’hôpital Saint-Louis (APHP).

Type d’étude : Développement et validation d’une méthode analytique.

Méthodes :

  • Équipement : chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ;
  • Utilisation d’écouvillons et application de la technique d’essuyage décrite par Chouquet et al. lors d’une étude transversale réalisée au sein du même laboratoire ;
  • Évaluation de la linéarité, de l’exactitude, de la précision, la limite de quantification, la spécificité, du rendement d’extraction, de l’effet matrice et de la stabilité des échantillons conformément aux recommandations internationales (ICH et FDA) ;
  • Application de la méthode à des prélèvements de surface dans l’unité de préparation des anticancéreux (5 surfaces de travail, 3 jours consécutifs).

Résultats : La méthode de quantification développée est linéaire, exacte, précise avec des limites de quantification allant de 0,5 à 5 ng/mL selon les analytes étudiés. La méthode de recueil des prélèvements est validée pour 14 analytes (5-fluorouracile, cytarabine, gemcitabine, dacarbazine, méthotrexate, pemetrexed, doxorubicine, épirubicine, ifosfamide, cyclophosphamide, irinotécan, étoposide, docétaxel et paclitaxel) avec un rendement d’extraction supérieur à 75%. Des prélèvements de surface ont pu être réalisé pour la première fois dans l’UPAC de l’hôpital Saint-Louis retrouvant des traces de cytotoxiques de l’ordre du picogramme.

Points forts :

  • La méthode analytique permet la quantification de 14 traceurs cytotoxiques à l’état de trace ;
  • Le manuscrit montre une organisation, une disposition linguistique et des références favorables ;
  • Toutes les données ont été analysées et interprétées ;
  • Application de la méthode de prélèvement et de quantification à des échantillons réels.

Points faibles : Le 5-FU est dosé selon un protocole distinct car détection en ionisation négative.

Conclusion/Implications en pratique : Cet outil peut être utilisé à des fins d’amélioration des pratiques au niveau de l’UPAC : réévaluation et optimisation des procédures de nettoyage, sécurisation du personnel, etc. Des études environnementales dans les services de soin où des médicaments anticancéreux sont manipulés peuvent également être envisagées, ainsi que des études inter-établissements.

Rédigé par Alexandre ACRAMEL, Thibaut CHOUQUET et Lauriane GOLDWIRT

D’après Acramel A, et al.: Developement and validation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry quantification method for 14 cytotoxic drugs in environmental samples. Rapid Commun Mass Spectrom 2020; 34(4): e8594. DOI: 10.1002/rcp.8594

Tamoxifène et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : quel risque cardiaque ?

Question évaluée : Le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-dépendants par tamoxifène peut être à l’origine d’un allongement de l’espace QT à l’électrocardiogramme (ECG), possiblement à l'origine de torsades de pointe et de mort subite. La prévalence du co-traitement de ces patientes par des inhibiteurs sélectifs ou non de la recapture de la sérotonine (IRS), avec ou sans lien avec le traitement anticancéreux, est source d’interaction médicamenteuse. D’une part les ISRS (es-citalopram, fluoxétine, fluvoxamine et paroxétine)) et IRSNa (venlafaxine) peuvent eux-mêmes allonger l’espace QT. D’autre part, ils peuvent inhiber (via le 2D6) le métabolisme du tamoxifène et donc induire une surexposition à ce dernier. Des auteurs néerlandais ont étudié cette question à la recherche du niveau de pertinence de cette interaction médicamenteuse potentielle.

Type d’étude : Multicentrique, rétrospective et prospective mixte.

Méthode : Recueil des ECG de patients traités par tamoxifène +/- IRS concernés (exclusion des patients avec autres traitements qui allongent le QT). L’objectif principal était une différence entre l’espace QT corrigé (QTc) avec ou sans IRS, en prenant la définition d’un allongement QTc significatif lorsque > 470 ms (femme) ou 450 ms (homme). Les autres facteurs de risque connus (sexe féminin, âge avancé, hypokaliémie, bradycardie, …) étaient également recueillis.

Résultats : N=100 dossiers patientes étaient évaluables (n=50 avec IRS dont venlafaxine (30%) et paroxétine (20%)). L’intervalle QTc était de 419,9±241 ms dans le groupe IRS et 407,5±22,1 ms dans le groupe contrôle (p=0,023). Une seule patiente présentait un ECG avec allongement du QTc (groupe contrôle). L’analyse en sous-groupe a montré que la paroxétine, le citalopram et l’escitalopram étaient les 3 IRS à l’origine des plus grandes différences de QTc avec le groupe contrôle. Les autres facteurs de risque retrouvés étaient l’hypokaliémie, une altération de la fonction rénale et la prise d’autres médicaments (non-connus pour allonger le QT car critère d’exclusion).

Points forts :

  • Étude basée sur l’analyse des ECG et pas uniquement le risque théorique des médicaments.

Points faibles :

  • Pas d’ECG à la baseline, avant l’introduction du tamoxifène et des IRS,
  • Pas d’analyse selon les doses d’IRS et donc pas de notion d’effet-dose sur le QTc,
  • L’étude ne permet pas de distinguer la contribution intrinsèque des IRS à l’allongement du QT de l’effet lié à l’inhibition du métabolisme du tamoxifène.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude démontre que les patientes traitées par tamoxifène et IRS ont un QTc relativement mais significativement plus long. Elle permet également de rappeler que le risque d’allongement du QT reste faible en pratique. Elle fournit enfin des éléments de preuve pour recommander en priorité la venlafaxine et la fluvoxamine comme IRS de choix, alors qu’il convient d’éviter paroxétine, citalopram et escitalopram. Dans le cas où la patiente serait déjà traitée par une de ces trois dernières molécules, la prise en compte des autres facteurs de risque retrouvés dans cette étude peut permettre une meilleure évaluation individuelle de la balance bénéfice-risque.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Hussaarts et al. The Risk of QTc-Interval Prolongation in Breast Cancer Patients Treated with Tamoxifen in Combination with Serotonin Reuptake Inhibitors. Pharm Res. 2020; 37(7). Publication avancée en ligne le 16 décembre 2019. DOI: 10.1007/s11095-019-2746-9

Etude ENFIPCO : Enquête Nationale sur la Formation des Internes en Pharmacie Clinique Oncologique

Question évaluée : La pharmacie clinique oncologique (PCO) connaît un essor important, nécessitant une formation spécifique pour les pharmaciens. Ce travail vise à dresser un état des lieux sur la formation pratique et théorique en PCO proposée aux internes en pharmacie en France en 2018 à travers une enquête nationale.

Type d’étude : Etude prospective de recueil.

Méthode : Envoi par d’un questionnaire (17 questions) par courriel à tous les internes en pharmacie français affiliés à une association locale et/ou nationale d’internes en pharmacie. Les résultats ont été recueillis sur une semaine et ont été analysés à l’aide d’un tableur Microsoft Excel®.

Résultats : Obtention de 169 réponses (taux participation 20%) dont 63% des participants sont des internes de niveau 2 (en 3ème ou 4ème année d’internat). Un tiers des répondants a suivi une formation théorique complémentaire via la réalisation d’un diplôme universitaire, d’un Master 2, d’une thèse ou encore de cours de DES. Concernant l’offre de formation théorique, 47% des internes estiment qu’elle est suffisante au niveau régional contre seulement 37% au niveau national. Presque la moitié des internes ne connaît pas l’offre de formation à l’échelon national. Pour la formation pratique, plus de la moitié des internes a réalisé au moins un stage de PCO, ayant permis d’obtenir pour 30% d’entre eux une communication affichée ou orale dans un congrès. De plus, 74 internes ont déjà assisté à des réunions de concertation pluridisciplinaire et 36 ont déjà réalisés des séances d’éducation thérapeutique.

Points forts : Représentativité des 23 CHU pharmaceutiques français à travers les internes interrogés. Représentation à la fois des internes de niveau 1 et de niveau 2. Recueil exhaustif ayant permis de mettre en évidence les points forts et faibles des formations pratique et théorique des internes en pharmacie en France, ainsi que leurs attentes et leurs connaissances sur l’existence de ces formations.

Points faibles : Faible taux de participation (20%). Etude basée sur le volontariat et limitée aux internes affiliés à un syndicat local ou national, pouvant entraîner un biais de participation et de sélection avec des internes mieux informés sur la PCO et les offres de formation.

Conclusion/Implications en pratique : Première étude française sur la formation des internes à la PCO. Les résultats montrent que l’attrait des futures générations de pharmaciens hospitaliers pour cette discipline est en adéquation avec les besoins grandissants. Des pistes d’amélioration semblent possibles tant sur l’offre de formation théorique et sa visibilité, que sur l’ouverture de nouveaux terrains de stages et l’évolution des activités sur ceux existants. La SFPO et sa commission junior semblent avoir un rôle important à jouer.

Rédigé par Jeanice AMIOT, Anas GAHBICHE, Aurélie ROCHEFOLLE, Vincent LECLERC

Amiot J, et al. Étude ENFIPCO: Enquête nationale sur la formation des internes en pharmacie clinique oncologique. Pharm Hosp Clin 2019. Publication avancée en ligne le 1er novembre. DOI: 10.1016/j.phclin.2019.07.006  

Performance de DRUGCAM® en activité réelle de production

Question évaluée : Évaluation de la performance de DRUGCAM®, un outil de contrôle vidéonumérique de la préparation des chimiothérapies, en activité réelle de production en le comparant au double contrôle visuel. Pour se baser sur une réalité de production, une méthode de travail par la simulation a été choisie. Les facteurs influençant la performance de ces deux méthodes de contrôle ont aussi été analysés afin de comprendre l’origine des erreurs enregistrées.

Type d’étude : étude monocentrique, prospective, simple aveugle.

Méthode : N=75 seringues ont été préparées et triées selon une suite aléatoire. Pendant 30 jours, sur un créneau d’une heure, n=20 contrôles de volumes de seringues différents ont été effectués par contrôle visuel humain puis par vidéo en condition réelle de production. Dans un premier temps le manipulateur testeur se plaçait à l’un des postes DRUGCAM® et choisissait une des seringues sélectionnées pour la série de test. Dans un second temps le testeur appelait un double contrôle visuel humain. Le testeur présentait ensuite la seringue à DRUGCAM® en l’absence du second préparateur ayant fait le contrôle visuel. A chaque présentation de seringue étaient relevés : la seringue présentée, l’heure, les volumes contrôlés et les perturbations de l’environnement direct (interruptions de tâche). Les données collectées étaient analysées à l’aide de tests statistiques appropriés.

Résultats : Le taux d’erreur était respectivement de 4% pour le contrôle visuel et de 0,17% pour DRUGCAM®. Pour le contrôle visuel les erreurs étaient en lien avec un volume énoncé supérieur (n=7) ou inférieur (n=17). Pour DRUGCAM® la seule erreur enregistrée était un volume inférieur de 1mL. Pour ce qui concerne les facteurs perturbants, le type de seringue semble être impliqué puisque n=13 erreurs ont été enregistrées sur la seringue de 1 mL (possible manque de précision de l’œil humain) et n=8 sur la seringue de 10 mL (graduations en 0,2 possiblement trompeuses pour l’œil humain) alors que DRUGCAM® est peu perturbé par les facteurs environnementaux. Les résultats montraient par ailleurs un taux d’erreurs plus important chez les préparateurs « permanents » du secteur (5,3%) par rapport à ceux dont la présence est ponctuelle (1,8%). En présence du pharmacien, les préparateurs commettaient également plus d’erreurs (13%) qu’en son absence (4%).

Points forts :

- montre l’efficacité de l’outil DRUGCAM® en activité réelle de production grâce à l’utilisation de la simulation,

- permet l’identification de l’origine des erreurs grâce à leurs analyses, puis la mise en place d’action corrective,

- appuie les conclusions du rapport HAS 2016 sur le lien entre interruption de tâche et survenue des erreurs.

Points faibles :

- les limites de la méthode de la simulation : la réalité ne peut pas être représentée de façon exacte (contraintes éthiques exigées par l’application de cette méthode),

- extrapolation des erreurs du contrôle visuel au manipulateur.

Conclusion/Implications en pratique : L’étude montre la supériorité de la performance de DRUGCAM® sur la lecture des volumes vs. double contrôle visuel humain. De plus, l’analyse des facteurs qui perturbent les performances des méthodes de contrôle montrent que, contrairement à DRUGCAM®, le contrôle visuel humain est possiblement influencé par des facteurs extérieurs. DRUGCAM® est une solution à envisager dans le cadre d’actions préventives et du contrôle des facteurs perturbants de l’environnement grâce à l’analyse de l’origine des erreurs par la vidéo.

Rédigé par Marie LAPLACE

D’après Laplace et al.: Simulation to assess intelligent video camera system's actual production performance during chemotherapy preparation. Eur J Oncol Pharm 2019. Publication avancée en ligne le 28 juin. DOI: 10.1097/OP9.0000000000000017

 

Étude de la qualité des bras contrôle des essais cliniques randomisés ayant conduit à la mise sur le marché des anticancéreux.

Question évaluée : La plupart des essais cliniques conduisant à une approbation de nouveaux traitements anticancéreux sont conçus par des promoteurs industriels. L’hypothèse est émise que ces essais peuvent présenter un traitement comparateur suboptimal afin d’augmenter la probabilité d’obtenir un avis favorable pour la nouvelle molécule. Une équipe américaine a évalué la proportion d’essais cliniques présentant un bras contrôle suboptimal parmi les anticancéreux ayant été récemment mis sur le marché.

Type d’étude : Revue de la littérature.

Méthode : L’ensemble des dossiers de mise sur le marché d’anticancéreux (oncologie et hématologie) parus entre le 1er janvier 2013 et le 31 juillet 2018 et disponibles sur le site de la Food & Drug Administration (FDA) est examiné selon plusieurs critères. Les essais non randomisés sont exclus de l’étude. Les bras contrôles sont jugés suboptimaux si le choix du traitement comparateur est limité et exclut un agent recommandé, s’il n’est pas spécifié ou si des données d’essais cliniques antérieurs ont démontré que l’agent contrôle utilisé est inférieur aux alternatives disponibles. Le choix de la thérapie de référence est déterminé en évaluant la littérature et les recommandations publiées un an avant l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de chaque anticancéreux.

Résultats : Du 1er janvier 2013 au 31 juillet 2018, 143 AMM d’anti-cancéreux sont accordées par la FDA ; 95 le sont sur la base de données d’essais cliniques randomisés. Dix-sept pour cent (16) utilisent un bras de contrôle suboptimal ; parmi eux 15 sont des essais internationaux, 1 a été conduit aux États-Unis uniquement. Le processus de mise sur le marché est classique pour 15 essais alors qu’il est accéléré pour 1 essai. Le critère de jugement principal de ces essais est la survie sans progression (11 essais), le taux de réponse complète (1), un autre critère de substitution (3) ou la survie globale (1). Sur les 16 essais présentant un bras de contrôle suboptimal, 11 ont utilisé un agent contrôle connu pour être inférieur aux autres alternatives disponibles, 4 ont été limités dans le choix de l’agent contrôle excluant la thérapie recommandée, et 1 a choisi d’utiliser un traitement précédemment utilisé dans un bras contrôle mais ne présentant pas de bénéfice en cas de réexposition.

Points forts :

  • Analyses réalisées de façon indépendante par 3 auteurs,
  • Encourage à avoir un regard critique sur les essais cliniques aboutissant à une AMM.

Points faibles :

  • Ne décrit pas les recommandations utilisées,
  • Ne fait pas état de la difficulté à retenir un unique standard de thérapie à l’international.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude a permis d’évaluer la qualité des bras contrôle des essais cliniques randomisés ayant permis la mise sur le marché des anticancéreux de janvier 2013 à juillet 2018. Il apparaît que 17% des autorisations de ces anticancéreux par la FDA ont été fondés sur des essais cliniques utilisant des bras contrôle suboptimaux. Ceci suggère une remise en cause de la supériorité de ces molécules et les auteurs rappellent l’importance du regard critique sur les essais réalisés par les promoteurs industriels.

Rédigé par Sara BELHADJ

D’après Hilal et al.: Analysis of Control Arm Quality in Randomized Clinical Trials Leading to Anticancer Drug Approval by the US Food and Drug Administration. JAMA Oncol. 2019; 5(6): 887-892. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.0167

Surmenage en unité de préparation: augmentation du risque d’erreur ?

Les unités de production doivent parfois faire face à une augmentation de l’activité, entrainant une augmentation de la charge de travail et du stress associé.

Question évaluée : Evaluation de l’impact de la charge de travail, estimée en nombre de préparation/unité de temps sur la sécurité et la précision de la préparation manuelle de chimiothérapie.

Type d’étude : Etude ouverte et multicentrique, coordonnée par les Hôpitaux Universitaire de Genève.

Méthode : Evaluation sur 21 membres du personnel (préparateurs et pharmaciens) qualifiés en production de chimiothérapie ayant au moins 5 ans d’expérience en production stérile.

Le personnel était soumis à trois niveaux de charge de travail, toujours limité sur une heure :

  • séquence A, charge minimale, préparation de 8 seringues;
  • séquence B, charge modérée, 16 seringues;
  • séquence C, charge importante, 24 seringues.

Chaque manipulateur réalisait de manière aléatoire les 3 séquences sous isolateur. Le produit utilisé était un marqueur non-cytotoxique : phenylephrine et lidocaïne. Pour permettre d’évaluer le reflet de la fatigue, les manipulations étaient réalisées après une journée de travail, et analysées par électrophorèse capillaire

Évaluation qualitative et quantitative :

  • Temps nécessaire pour la préparation de chaque seringue : étape de reconstitution (pour mimer la reconstitution de lyophilisat) et étape de dilution,
  • Sécurité (évaluation des erreurs évitables par le manipulateur) : mauvaise étiquette, mauvais PA ou diluant, erreur de concentration (erreur fixée à ± 30%),
  • Précision : mesure de la concentration de phenylephrine et de lidocaine attendue. Précise si ± 0-5% de déviation retrouvée par rapport à la cible ; faiblement précise si ± 6-10% ; imprécise si ± 11-30 % ; et fausse si supérieure à ±30%,
  • Évaluation de la contamination croisée (présence d’un PA à la concentration supérieure à la limite de quantification (LOQ).

Résultats : 21 manipulateurs, 63 sessions, 1007 seringues préparées.

  • Temps nécessaire par préparation: A : 4min39s, B : 3min13s, C 2min38s,
  • Sécurité: 39 erreurs au total : 3 dans la séquence A (erreurs de concentration) ; 9 dans la B (1 erreur d’étiquetage, 2 erreurs de diluant et 6 erreurs de concentration) et 27 dans la partie C (6 erreurs d’étiquetage, 1 erreur de PA et 20 erreurs de concentration),
  • Précision : les défauts constatés n’étaient pas corrélé à la charge de travail,
  • Contamination croisée: on retrouvait respectivement 4,19%, 4,76% et 7,56% de préparations avec contamination croisée pour les séquences A, B et C (non-significatif).

Points forts :

  • Évaluation expérimentale. Montre l’impact du surmenage sur la qualité la sécurité de la production de cytotoxiques et autres produits en zone stériles (nutrition, analgésiques, …) mais aussi sur la qualité de vie au travail,
  • L’étude confirme que l’augmentation d’activité s’accompagne d’une augmentation du risque d’erreur à différents niveaux.

 Points faibles :

  • Évaluation seulement sur le conditionnement en seringue,
  • Biais de l’évaluation expérimentale puisque risque de renforcement probable de la vigilance. A reproduire a priori des unités de production.

Conclusion/Implications en pratique :

Le surmenage influence la qualité et la sécurité de la prise en charge des patients. Il est donc primordial de gérer les flux de demande d’activité et de favoriser les contrôles surtout en période d’activité accrue. Les auteurs proposent par ailleurs la mise en place de la robotisation en unité de préparation afin de diminuer la charge de travail, de même que la réflexion sur le « dose banding » pour permettre de produire en campagne ou par lots et donc d’adapter la production à l’activité.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’après Carrez L, et al.: Work overload is related to increased risk of error during chemotherapy preparation. J Oncol Pharm Pract 2019. Publication avancée en ligne le 13 mai 2019. DOI: 10.1177/1078155219845432

La consommation de curcuma diminue l’exposition au métabolite actif du tamoxifène

Question évaluée : La consommation de médecines alternatives et complémentaires (CAM) chez les patients atteints de cancer mammaire est importante (estimée de 20 à 30%). Parmi celles-ci le curcuma jouit d’une grande popularité notamment du fait d’hypothétiques propriétés anticancéreuses. En revanche il peut interagir avec les enzymes du métabolisme et modifier l’exposition des médicaments, comme le tamoxifène par exemple, qui est activé en endoxifène après biotransformation par les cytochromes CYP3A4 et 2D6. L’objectif principal était d’étudier l’impact du curcuma sur la pharmacocinétique du tamoxifène en évaluant les AUC0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène selon l’exposition.

Type d’étude : Étude prospective et randomisée de pharmacocinétique du tamoxifène chez des patientes atteintes de cancers du sein.

Méthode : Les patients inclus ne consommaient pas d’autres molécules susceptibles d’interférer avec les CYP 3A4 ou 2D6. Ils étaient randomisés en 2 groupes selon le type d’exposition au curcuma et à la pipérine (un extrait de poivre noir qui augmente la biodisponibilité du curcuma) :

  • Groupe 1 : Cycle 1 (28 jour) monothérapie par tamoxifène. Puis cycle 2 (28 j) : tamoxifène + curcuma (1200 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h). Puis cycle 3 (28 j) : tamoxifène + curcuma (même schéma) + pipérine (10 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h),
  • Groupe 2 : exposition en ordre inversé (cycle 3, puis cycle 2, puis cycle 1).

L’analyse pharmacogénétique des CYP2D6 et CYP3A4 était réalisée pour chaque patient.

Résultats : Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma (sans pipérine) conduisait à une diminution significative de l’AUC0-24h du tamoxifène (-8 %, p=0,02) et à une diminution non-significative de l’AUC0-24h de l’endoxifène (-7,7 %, p=0.07). Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma + pipérine conduisait à une diminution significative des  AUC0-24h du tamoxifène (-12,8 % ; p<0,01) et de l’endoxifène (-12,4 %, p=0,02).

La diminution de l’AUC0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène était plus importante chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 que chez les métaboliseurs intermédiaires : -22% (p<0,01) et -18, 4% (p=0,09) versus -5,3 % (p=0,16) et -10,3 % (p=0,14) respectivement.

Aucun effet indésirable grave n’est survenu lors des traitements concomitants avec le curcuma et la pipérine.

Points forts :

  • Étude inédite, mesurant l’effet en vie réelle du curcuma et de la pipérine sur les paramètres pharmacocinétiques du tamoxifène et de l’endoxifène, montrant l’impact potentiellement négatif des thérapies complémentaires sur un traitement adjuvant du cancer du sein,
  • Analyse en sous-groupe selon le polymorphisme du CYP2D6.

Points faibles :

  • Formulations de curcuma et de pipérine choisies arbitrairement (celles utilisées en pratique courante sont multiples),
  • Grande variabilité interindividuelle au niveau du métabolisme du tamoxifène et non prise en compte de l’effet du curcuma et de la pipérine sur les enzymes de phase II et les transporteurs,
  • Très complexe en pratique (contexte adjuvant) mais il serait intéressant de pouvoir évaluer l’impact de cette interaction sur la survie sans rechute.

Conclusion et Implications en pratique :

Une diminution modeste mais significative des concentrations plasmatiques en tamoxifène et en endoxifène a été mise en évidence lors de l’administration concomitante de curcuma (+/- pipérine). Cette différence est plus marquée chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. En pratique, chez les patients traités par tamoxifène, il est important d’effectuer un bilan médicamenteux et de détecter les médicaments et CAM comme le curcuma qui sont susceptibles de diminuer l’exposition à l’anticancéreux. Une proposition d’arrêt de ces CAM, partagée avec le patient, semble raisonnable.

Rédigé par Benjamin BERTRAND et Thibault CATALOT

D’après Hussaarts et al.: Impact of Curcumin (with ou without Piperine) on the Pharmacokinetics of Tamoxifen. Cancers 2019. Publié en ligne le 22 Mars. DOI: 10.3390/cancers11030403

GaLIEN

Le Centre de Pharmacologie et Pharmacie Clinique en Cancérologie (CPPCC) du centre Oscar Lambret est un centre de documentation, de ressources et d’études orienté sur les nouvelles thérapeutiques médicales en cancérologie. Il assure une veille stratégique et diffuse la lettre d’information sur les médicaments innovants en cancérologie (GaLien) qu'il est possible de consulter grâce à son partenariat avec la SFPO.

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Encéphalopathie induite par l’ifosfamide : Holoxan® versus Ifosfamide EG®

Question évaluée : La survenue des encéphalopathies à l’ifosfamide est un évènement rare mais grave causés par la présence de produits de dégradation neurotoxiques (chloroacetaldehyde et chloroéthylamine), mais les facteurs favorisant sont imparfaitement connus. L’étude présente souhaitait comparer l’incidence des encéphalopathies induites par l’ifosfamide selon qu’il appartient au médicament princeps ou à un générique. L’étude souhaitait par ailleurs décrire d’autres facteurs de risque.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Collection des données à partir de deux centres : l’institut de cancérologie de Lorraine et le CHRU de Nancy. Critères d’inclusion : patients adultes recevant d’ifosfamide (Holoxan® ou générique EG®) entre janvier 2013 et mars 2017.

Résultats : Sur 191 patients inclus, n=103 ont reçu Holoxan® et n=88 Ifosfamide EG®. Les caractéristiques-patients (âge, sexe, diagnostic, dose reçue, dose cumulée, état général, hypercréatininémie) rendaient  les populations comparables. Onze patients ont présenté une encéphalopathie incriminant l’ifosfamide, dont 9 patients traités par la forme EG® (différence significative). Parmi les autres facteurs de risque, la durée d’administration longue (12h vs. 3h) et l’état général (score OMS 2) étaient retrouvés. Les patients atteints de sarcome semblaient également plus à risque que les autres.

Points forts :

  • identification de facteurs de risque,

Points faibles :

  • effectif faible limite l’interprétation des résultats,
  • l’exclusion de la population pédiatrique dans cette étude, habituellement plus exposée à cet effet indésirable et présentant des facteurs de risque par exemple antécédent de traitement par cisplatine) non-retrouvées dans l’étude présente,
  • le manque de données biologiques (albuminémie, bilan hépatique) et des co-médications potentiellement sources d’interactions médicamenteuses.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude confirme les résultats de l’enquête nationale de pharmacovigilance [1] et ceux de deux études équivalentes réalisées dans d’autres CHU [2,3] : la spécialité Ifosfamide EG® est associée à un risque plus important d’encéphalopathies que la spécialité Holoxan® (multiplication du risque par 5). Dans cette étude, deux facteurs de risques ont été identifiés : score OMS ≥ 2 et durée de perfusion ≥ à 12h. Ce dernier constat laisse à penser que l’ifosfamide en solution et stocké à température ambiante (plus de 3h) entrainerait la formation accélérée des produits de dégradation neurotoxique.

La collecte de données multicentriques, y compris dans d’autres pays, permettrait de poursuivre la compréhension de cette problématique. En pratique, par mesure de précautions, de nombreux centres hospitaliers ont déréférencé la spécialité Ifosfamide EG®.

François LESAUVAGE

D’après Chambord J. et coll: Ifosfamide-induced encephalopathy : Brand-name (HOLOXAN®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG®). J Clin Pharm Ther 2019. Publication avancée en ligne le 4 mars. DOI: 10.1111/jcpt.12823

[1] Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance – CT012015083 - Séance du mardi 22 septembre 2015 de 09h30 à 17h00 en salles 1 & 2 (compte-rendu disponible en ligne)

[2] Incidence et facteurs de risque de l'encéphalopathie à l'ifosfamide chez les patients suivis pour un sarcome (23/10/2015) CHU de Lille Stern N.

[3] La spécialité Ifosfamide EG® engendre-t-elle plus d’encéphalopathie que la spécialité Holoxan® ? Étude au CHU de Grenoble 11/01/2017

Evaluation du pronostic de l’impact de la polymédication et des interactions médicamenteuses chez les patients traités pour un cancer de stade avancé

Question évaluée :

Les patients traités pour un cancer avancé sont plus fréquemment sujets à une polymédication liée à leur maladie mais également à leur âge et à leurs comorbidités. Il est connu que le risque d’interaction augmente avec le nombre de médicaments consommés. L’étude présentée pose ici la question de l'impact clinique de ces interactions chez les patients traités pour un cancer, notamment l’impact sur le taux de survie.

Type d’étude : Étude observationnelle, rétrospective, non randomisée.

Méthode :

Tous les traitements anticancéreux, non anticancéreux ainsi que la phytothérapie ont été recueillis pour chaque patient d’un centre hospitalier puis une recherche des interactions médicamenteuses a été effectuée. Les interactions ont ensuite été classifiées en 3 groupes : pas d'interaction, risque faible d'interaction et haut risque d'interaction (risque majeur ou contre-indication)

Résultats :

Au total, 105 patients souffrant d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé, 100 patients d'un cancer du sein avancé et 100 patients en soins palliatifs suite à un cancer ont été inclus. Un risque majeur d'interaction a été retrouvé chez un quart des patients : celui augmentait de 17,1% chez les patients recevant par 3 médicaments maximum, à 83,3% chez les patients traités par plus de 11 médicaments. La relation entre un risque majeur d'interaction et une diminution du taux de survie a été retrouvée faiblement mais statistiquement significative (p=0.049) et uniquement chez les patients atteints d'un cancer du sein.

Un lien entre le nombre de médicaments pris par le patient et le taux de survie a en revanche été identifié comme hautement significatif (p=0.008) sur l’ensemble de la population, mais pas dans chaque cohorte étudiée séparément.

Points forts :

  • Recherche de corrélation entre la prévalence de la polymédication, des interactions médicamenteuses et la survie,
  • Évaluation de la question sur une pathologie à fort risque de polymédication mais pas encore étudiée,
  • Suivi des patients sur du long terme (5 ans en moyenne).

Points faibles :

  • Design rétrospective,
  • Manque d’hétérogénéité des patients (avancée de la maladie) à l'intérieur de chaque cohorte,
  • Les auteurs n'ont pas vérifié que les interactions détectées grâce aux bases de données ont réellement mené à un effet indésirable chez les différents patients concernés.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude confirme que les interactions médicamenteuses sont fréquentes chez les patients traités pour un cancer, mais les liens entre le nombre de médicaments, les interactions majeurs et les taux de survie sont statistiquement faibles.

Pour autant, une communication efficace entre les différents professionnels de santé et le patient ainsi que la mise en place d'un suivi spécifique à cette question semblent indispensable à la détection exhaustive et à la prévention des risque d'interaction dans cette population.

Rédigé par Justine CLARENNE

D'après Hoemme A and al: Prognostic impact of polypharmacy and drug interactions in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2019 ; 83(4) : 763-774. DOI: 10.1007/s00280-019-03783-9

Y a-t-il une augmentation du risque d’éruption cutanée et d’hypomagnésémie chez les patients traités par cetuximab et recevant des IPP ?

Question évaluée : Le cetuximab (anti-Epidermal Growth Factor receptor) peut entraîner des hypomagnésémies et des éruptions acnéiformes +/- sévères. L’effet hypomagnésémiant des anti-EGFr peut théoriquement être accentué par la consommation d’inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), eux-mêmes hypomagnésémiants. Le rôle de ces derniers sur la toxicité cutanée des anti-EGFr est en revanche inconnu.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique.

Méthode : Inclusion en 2015 et 2016 des patients traités par cetuximab pour des cancers colorectaux métastatiques (mCRC) ou de la sphère ORL. Les données ont été recueillies à partir des dossiers patients. Une analyse univariée a été réalisée, suivi d’une analyse multivariée sur les variable significatives en univariée (p<0,05).

Résultats : Un total de 118 patients ont été inclus dans l’étude (66 ORL et 57 mCRC) et 58 patients recevaient un traitement par IPP. Prises ensemble, la présence des deux toxicités était significativement plus importante chez les patients traités par IPP quel que soit le grade. Individuellement, il y avait une tendance à l’hypomagnésémie, non-significative (25,9% vs 10,4% ; p=0,08). De même, seule la survenue d’une toxicité cutanée de grade 3 ou plus était significativement plus élevée (32,8% vs. 3,3% ; p=0,001) chez les patients traités par IPP. En analyse multivariée seule la consommation d’IPP apparaissait également significative.

Points forts :

  • exploration des troubles de la magnésémie dans une étude clinique en oncologie

Points faibles :

  • étude rétrospective et monocentrique, certaines données sont manquantes, la présence d’une prémédication par doxycycline n’est pas précisée,
  • Le mécanisme théorique d’interaction sur la toxicité cutanée est discordant avec les mécanismes mis en jeu pour les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFr,
  • Pas d’informations sur la posologie et la nature des IPP (profils d’interaction différents).

Conclusion/Implications en pratique :

Il semble y avoir un lien statistique entre la consommation d’IPP et la survenue de certaines toxicités du cetuximab. Cette étude a au moins le mérite de soutenir un suivi de la magnésémie plus fréquent que cela n’est fait en pratique en oncologie (et pas que !) Le lien avec la toxicité cutanée est moins clair et devra être évalué de manière plus robuste qu’à travers une étude rétrospective, qui limite notamment la précision du grade de toxicité cutanée.

Rédigé par Thibault VALLECILLO

Abu-Amna M and Bar-Sela G. Increase in cetuximab-induced skin rash and hypomagnesemia in patients receiving concomitant treatment with proton pump inhibitors (PPIs): a possible drug interaction? Cancer Chemother Pharmacol 2018. Publication avancée en ligne le 13 décembre. DOI: 10.1007/s00280-018-3758-6

Les contaminations chimiques retrouvées en unité de préparation des chimiothérapies cytotoxiques sont-elles mutagènes ?

Question évaluée : De nombreuses études rapportent une contamination chimique à plusieurs niveaux dans les unités de production des chimiothérapies anticancéreuses. Pour autant, le risque pour les travailleurs reste difficile à appréhender. Une équipe parisienne s’est proposé d’évaluer la toxicité des contaminations chimiques aux quantités retrouvées dans leur unité de préparation des cytotoxiques.

Type d’étude : étude analytique transversale

Méthode :

  • Utilisation d’isotopes stables marqués comme étalon interne. Deux prélèvements étaient effectués dans cinq zones différentes d’une unité de production puis analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse,
  • Évaluation des échantillons retrouvés au test de AMES (utilisation de deux souches différentes : TA 98 et TA 100).

Résultats :

Dans la première partie de l’étude, seules les anthracyclines ont été identifiées comme mutagènes, et seulement lorsqu’elles étaient utilisées sur la souche TA 98 (ainsi qu’en association à du S9 pour des concentrations plus faibles).

Dans la seconde partie de l’étude, aucune des concentrations retrouvées, notamment d’anthracyclines, n’était suffisante pour générer un potentiel mutagène.

Points forts :

  • association de l’étude de la contamination environnementale et de la mutagénicité dans la « vrai vie », au sein d’une unité de préparation des cytotoxiques.

Points faibles :

  • même si les différentes zones d’une unité de préparation des cytotoxiques sont connues, la publication de fournit pas de plan précis des locaux, ce qui aurait été un plus,
  • malgré des résultats allant dans le sens d’une absence de risque, la discussion de l’article semble s’en dissocier un peu pour reprendre les recommandations classiques.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude intéressante est innovante puisqu’elle cherche à corréler les traces de contamination chimique, et leur pouvoir toxique pour l’environnement professionnel. Les anthracyclines doivent être intégrées aux suivis de la contamination environnementale si elles ne le sont pas déjà. En revanche il est possible que, malgré un design transversal, la contamination chimique de l’environnement ne soit finalement pas en mesure de produire des effets mutagènes significatifs. La conduite d’une étude similaire dans un service clinique serait d’un réel intérêt.

Rédigé par Manon PANTANELLA et Florian SLIMANO

Chouquet T, et al.: Mutagenicity assessment of environmental contaminations in a hospital centralized reconstitution unit. Ecotoxicol Environ Saf 2018; 165:174-81

L’amisulpride, un autre neuroleptique atypique utile dans la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ?

Question évaluée : La prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) est un enjeu majeur de la prise en charge des patients en oncologie. Récemment un antipsychotique, l’olanzapine, a intégré les recommandations américaines en prévention systématique des protocoles hautement émétisants. Une équipe européenne a évalué l’intérêt de l’amisulpride, un autre neuroleptique atypique, dans la prévention des NVIC.

Type d’étude : Étude contrôlée randomisée en double aveugle versus placebo

Méthode : Des patients recevant un protocole hautement émétisant étaient répartis en 5 groupes : quatre groupes recevaient au jour 1 ondansetron (8-16mg) et 20 mg d’amisulpride IV puis dans les 3 jours suivants de l'amisulpride par voie orale 10, 20, 40 mg, ou placebo. Le dernier groupe recevait un triplet conventionnel associant fosaprepitant, ondansetron et dexamethasone par voie IV. L’objectif principal était la réponse complète (CR) en phase retardée, c’est à dire l’absence de vomissement et de recours à un traitement de secours entre les 24-20 heures après le traitement hautement émétisant.

Résultats : Entre 61 et 68 patients étaient inclus dans chacun des 5 groupes de traitement. Le taux de CR dans le groupe amisulpride 10 mg était supérieur au groupe placebo sur la phase retardée et globale, ce qui n’était pas le cas pour les deux autres doses. Même constat statistique pour l’absence de nausées. En revanche, l’ensemble des résultats des groupes traités par amisulpride apparaissaient inférieurs à ceux du groupe triplet.

Points forts : étude prospective ayant inclus un grand nombre de patients et permettant d’évaluer de manière robuste les observations. Le design est complexe mais permet d’évaluer différentes doses d’amisulpride. Le profil de sécurité semble bon à ces doses.

Points faibles :

  • le choix des groupes test est discutable en l’absence de corticoïdes (au moins au jour 1) et ils empêchent une comparaison raisonnable avec le groupe triplet,
  • les résultats du groupe triplet sont très probablement supérieurs à ceux des groupes test, sans qu’une évaluation statistique n’ait été faite,
  • les auteurs affirment que l’effet de l’amisulpride est prédominant sur les nausées, ce qui ne peut pas être affirmé au regard du design de l’étude.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude a multiplié les groupes avec une approche qui permet, au mieux, de valider l’amisulpride 10 mg versus placebo et de discuter de l’intérêt d’une faible dose, notamment en matière de sécurité d’utilisation. En revanche, alors que l’on pouvait attendre un positionnement similaire à l’olanzapine, c’est-à-dire en ajout à un triplet standard, l’étude actuelle ne permet pas d’envisager cela.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Herrstedt J et al.: Amisulpride prevents nausea and vomiting associated with highly metogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 28 novembre. DOI: 10.1007/s00520-018-4564-8

Médecine complémentaire : refus de thérapeutiques conventionnelles anticancéreuses et survie chez les patients atteints de cancers curables

Question évaluée :

Comparaison de la survie globale entre les patients recevant des thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles, avec ou sans médecine complémentaire (Complementary and Alternatives Medicines, CAM), et comparaison de l’adhésion thérapeutique et des caractéristiques patients entre ces deux groupes.

Type d’étude :

Étude de cohorte observationnelle et rétrospective.

Méthode :

Inclusion des patients ayant reçu un diagnostic de cancer curable entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2013 aux États-Unis et ayant reçu au moins un traitement conventionnel anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou hormonothérapie). Les patients inclus dans cette étude souffraient d’un des 4 cancers les plus fréquents aux États-Unis : sein, prostate, poumon ou colorectal. Le refus de traitement était défini comme 1) le refus du patient à recevoir un traitement conventionnel (mais pas le fait d’annuler un traitement pour raisons médicales) et 2) le délai de traitement correspondant au nombre de jour entre le diagnostic de la maladie et le début du traitement.

Résultats :

Il y avait 1032 sujets dans le groupe contrôle et 258 dans le groupe CAM. Les patients du groupe CAM avaient un taux de refus de chirurgie (7% vs 0,1%), de chimiothérapie (34,1% vs 3,2%), de radiothérapie (53% vs 2,3%) et d’hormonothérapie (33,7% vs 2,8%) statistiquement plus important que le groupe contrôle. La survie globale à 5 ans dans le groupe CAM était significativement plus faible que dans le groupe contrôle (82,2% vs 86,6%), du fait notamment que les patients CAM avaient un taux de refus de traitement plus important. L’ajustement sur ce critère et sur le délai entre le diagnostic et le début de traitement supprimait la différence significative de survie.

Points forts :

  • Peu d’études évaluant la survie globale moyenne vis-à-vis de la consommation de CAM,
  • Évaluation quantitative du refus de thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles,
  • Grand nombre de patients inclus dans chacun des 2 bras,

Points faibles :

  • Le nombre de sujets consommant des CAM est très probablement sous-estimé (sous-déclaration par les patients ou par les médecins),
  • Non-prise en compte de certains facteurs pouvant influencer le taux de mortalité et ainsi biaiser les résultats : corpulence, tabagisme, revenus et niveau d’éducation, diminutions posologiques, autres comorbidités,
  • Pas de stratification en fonction du type de CAM, ni vis-à-vis du risque d’interaction entre les CAM et les traitements médicamenteux conventionnels,
  • L’objectif de traitement lié à la prise de CAM n’est pas renseigné et pourrait être un biais à l’analyse de la survie (amélioration de la tolérance de la thérapeutique conventionnelle, ou objectif curatif propre).

Conclusion/Implications en pratique :

Les patients utilisant une thérapeutique complémentaire ont un taux de mortalité plus élevé que ceux qui n’en utilisent pas car ils ont un plus fort taux de refus de thérapeutique conventionnelle. La place de l’approche pédagogique est essentielle, afin d’identifier ce type de consommation et les profils de patients à risque de refuser les traitements complémentaires.

Rédigé par Antoine CORNATON et Frédéric GERVAIS

D’après Johnson et coll: Complementary Medicine, Refusal of Conventional Cancer Therapy, and Survival Among Patients With Curable Cancers. JAMA Oncol, 2018; 4(10): 1375-81

Faisabilité d’une hydratation orale après une perfusion de cisplatine chez des patients traités en hôpital de jour de cancérologie

Question évaluée : L’hydratation avant et après une perfusion de cisplatine est recommandée dans le but de limiter le risque de néphrotoxicité. L’étude actuelle, dans le contexte de développement des hôpitaux de jour de cancérologie, est une comparaison entre deux méthodes d’hydratation, par voie intraveineuse ou par voie orale.

Objectif principal : Évaluation de l’apparition d’une néphrotoxicité chez les patients traités par cisplatine.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique, menée de 2010 à 2016.

Méthode :

De 2010 à 2012, les patients traités par cisplatine recevaient 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 sur 6 heures avant la perfusion puis 1 litre de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 2h [groupe IV/IV]. Après la publication d’un nouveau protocole d’hydratation en 2013 mettant en avant la faisabilité d’une hydratation orale post-cisplatine1, les patients du centre ont reçu de 2014 à 2016 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 6 heures avant la perfusion puis ils se voyaient recommandé de boire au minimum 1 litre par jour d’eau minérale [groupe IV/PO].

Résultats :

L’étude a recueilli et analysé les données de n=241 patients dans le groupe IV/IV et n=276 patients dans le groupe IV/PO. La population était homogène entre les deux groupes. L’étude retrouvait une néphrotoxicité de grade ≥ 1 pour 39,4% et 25,7%, respectivement pour les groupes IV/IV et IV/PO (p= 0,001). Un âge supérieur à 70 ans semblait associé à une augmentation du risque de néphrotoxicité (p= 0.004). Le cas des patients ayant switché vers le carboplatine a permis de mettre en évidence deux facteurs prédictifs de changement thérapeutique, le DFG < 90mL/min et un âge > 70ans.

Points forts :

Deux points clefs: la réalisation d’une hydratation orale post-cisplatine en ambulatoire est aussi sécuritaire que l’utilisation d’une perfusion IV, et le risque de néphrotoxicité est accru chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Points faibles :

  • Pas d’évaluation de la fonction rénale en phase de maintenance (après arrêt des perfusions de cisplatine),
  • Pas d’évaluation des traitements associés pouvant entrainer une néphrotoxicité (ex : AINS …), probablement du fait du design rétrospectif.

 Conclusion/Implications en pratique :

Cet article permet de confirmer en vie réelle la faisabilité de l’utilisation d’une hydratation orale post perfusion de cisplatine. Cette application dans nos centres permettra de réduire la durée d’hospitalisation des patients et donc le cout associé à cette prise en charge. Elle permet également de rassurer les oncologues qui préfèrent souvent le carboplatine au cisplatine pour limiter les contraintes de l’hydratation, au dépend d’un profil d’efficacité … différent2. Elle permet d’apporter un nouvel élément de réflexion à la  balance bénéfice / risque pour chacune de ces deux molécules.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’ après Puisset et al : Safety of oral hydration after cisplatin infusion in an outpatient lung cancer unit. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 17 août. DOI: 10.1007/s00520-018-4415-7.

1Lavolé et al. Routine administration of a single dose of cisplatine ≥ 75 mg/m² after short hydration in an outpatient lung-cancer clinic. Bull Cancer 2012. 99(4): E43-8

2Ardizzoni A et al. Cisplatine- versus carboplatine-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007. 99(11): 847-57

Faisabilité de l’auto-administration de trastuzumab par voie sous-cutanée : un case report

Question évaluée : Le trastuzumab est disponible sous forme sous-cutané (SC) depuis 2014 mais son administration n’est possible qu’en hospitalisation. Une patiente traitée par trastuzumab SC dans un contexte adjuvant, par ailleurs médecin de profession, souhaitait pouvoir se rapprocher de sa famille en dehors de France tout en poursuivant le traitement (non disponible dans son pays). Elle souhaitait partir avec 6 injections et pouvoir se les administrer elle-même.

Type d’étude : Case report

Méthode : La pharmacie de l’établissement a pris en charge la réalisation d’un  manuel d’instruction pour cette patiente basé sur le RCP du produit et leur expertise professionnelle. Ce guide contenait des informations suivantes :

  • le stockage du produit, la préparation de la seringue de façon aseptique et l’injection du produit est expliquée de manière détaillée.
  • des recommandations sur la surveillance post-injection, les principaux effets indésirables et leur prise en charge, un calendrier des dates d’injections et des sites à privilégier, ainsi qu’un annuaire des contacts et un chapitre questions/réponse.

Par  ailleurs, des sessions de formation avec une IDE de l’hôpital ont été réalisées.

Résultats : Durant les auto-administrations, plusieurs échanges par e-mail ont eu lieu entre la patiente et le pharmacien pour le suivi à distance. La patiente n’a remonté aucun problème de tolérance (mis à part de la fatigue). Un report de ces échanges a été tracé dans le dossier médical informatisé de la patiente. Le ressenti de la patiente vis-à-vis de l’auto-administration était qu’elle permettait d’atténuer la notion de maladie et sa gravité. Elle concluait à la fin de cette expérimentation qu’elle ne voyait que des avantages à l’auto-administration.

Points forts :

  • Actuellement, les délais et les coûts d’une hospitalisation de jour sont non négligeables : les auto-administrations de trastuzumab SC à la maison ou mixte maison/hôpital en alternance semblent être envisageables pour certaines patientes,
  • Le travail pluridisciplinaire entre la direction du centre, le personnel soignant et la pharmacie.

Points faibles :

  • Difficile d’extrapoler la faisabilité de ce cas (patiente médecin) à la population générale,
  • Les critères ayant permis de considérer que la patiente était formée ne sont pas décrits, de même que l’éventualité d’une évaluation finale des acquis théoriques et pratiques,
  • La formation pratique aurait pu être plus encadrée/formalisée pour être reproductible : la méthodologie aurait pu être plus détaillée sur ce point-ci,
  • Le temps dédié pour cette formation n’est pas décrit.

Conclusion/Implications en pratique  Ce case report mets en évidence un cas d’auto-administration de trastuzumab SC. La mise en place d’un programme d’ETP pourrait apporter de la légitimité à cette formation et rassurer les autorités de santé quant à une auto-administration. Il est probablement prématuré d’envisager cette solution en l’absence de critères de sélection des patients. De même, il sera indispensable d’y associer un cadre réglementaire approprié, un financement associé ainsi que de définir le temps alloué à la formation de chaque patient.

Rédigé par Anne DELDICQUE

D’après Deppenweiler M. et al: Subcutaneous auto-administration of trastuzumab following therapeutic education: A case report. J Oncol Pharm Pract 2018. Publication avancée en ligne le 20 août. DOI: 10.1177/1078155218792364

Robot vs Humanoïde : la préparation automatisée réduit-elle la contamination aux cytotoxiques ?

Question évaluée : Nos collègues allemands ont comparé le niveau de contamination environnementale d’une unité de reconstitution des chimiothérapies lors de la fabrication d’une série de poches et de seringues par deux robots différents et un préparateur en pharmacie hospitalière (PPH).

Type d’étude : Étude transversale

Méthode : Différents prélèvements de surface dans l’enceinte de fabrication de deux robots (CytoCare®, APOTECAchemo®) dont les versions de logiciel ont été prises en compte ont été analysés et comparés avec une fabrication manuelle sous hotte par un PPH. Concernant le robot, le PPH veillait au remplissage des flacons de cytotoxiques dans l’enceinte, récupérait les poches et seringues réalisées et effectuait leur entretien. Chaque surface a été préalablement nettoyée avec une solution de NaOH ethanoléique et d’un désinfectant. Les gants des PPH ont été changés toutes les 15 minutes pour les préparations sous hotte ou 30 minutes pour les robots. Le niveau de qualification du PPH a également été pris en compte. Les robots et les PPH ont réalisé des poches standardisées de 5-Fluorouracile (5-FU) et de différents Platines (Oxaliplatine, Cisplatine et Carboplatine). Plusieurs points de prélèvements ont été analysés par spectrométrie de masse couplée à une chromatographie gazeuse (5-FU) ou par voltampérométrie (Platines).

Résultats :

CytoCare® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la limite de détection (LOD) pour le platine (0,02 ng/échantillon ; 0,05-0,4 pg/cm²) et 90% pour le 5-FU (0,2 ng/échantillon ; 0,5-4,4 pg/cm²). Les concentrations étaient plus élevées après la manipulation.

APOTECAchemo® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le 5-FU et 90% pour le platine. Les concentrations étaient du même ordre avant et après manipulation.

Hotte : 20 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le platine et 60% pour le 5-FU. Les concentrations étaient plus importantes sur le champ de la zone de manipulation, sur le champ de la zone de stockage des flacons cytotoxiques ainsi que sur les gants du PPH.

Pour les 135 poches de chimiothérapie fabriquées (105 par un automate, 30 par un PPH) les concentrations de cytotoxiques retrouvées sur la surface de celles-ci étaient du même ordre de grandeur dans tous les cas. Pour les 35 seringues fabriquées avec l’automate, les surfaces étaient plus contaminées lorsqu’un PPH effectuait l’ajustement de volume et apposait un bouchon obturateur. Cette contamination était plus faible avec un PPH plus expérimenté.

 Points forts :

  • Peu d’études réalisées avec des systèmes de reconstitution automatisée,
  • La comparaison de 2 systèmes robotiques avec des versions de logiciel différentes apporte des éléments intéressant pour le choix d’un robot de reconstitution des cytotoxiques,
  • La prise en compte du niveau de qualification du PPH.

 Points faibles :

  • Le nombre d’échantillon est faible,
  • Difficultés de comparer les études (méthodes d’analyses et méthodologies différentes).

Conclusion/Implications en pratique :

On aurait pu s’attendre à retrouver une contamination plus faible avec une méthode de fabrication automatisée. Le fait est que même si l’automatisation abolie les risques de piqures pour le préparateur et harmonise les procédures de fabrication, il réside un risque de formation de microgouttelettes générées par l’utilisation d’aiguilles, une contamination résiduelle sur les flacons de cytotoxiques fournis par les fabricants ainsi que des étapes effectuées par les PPH générant un manuportage des éventuels contaminants. A l’heure actuelle, aucun produit n’élimine en totalité les molécules cytotoxiques, c’est pourquoi on retrouve même avant fabrication des traces de contaminants. L’utilisation d’équipements de protection individuelle ainsi que la formation des préparateurs à la fabrication des chimiothérapies restent aujourd’hui la meilleure prévention pour éviter les risques d’exposition des travailleurs.

Rédigé par Pauline ZELLER

D’après Krämer I. et al: Environmental and Product Contamination during the Preparation of Antineoplastic Drugs with Robotic Systems. Pharm Technol Hosp Pharm 2018; 3(3); 153-164

Est-il possible de supprimer la prémédication par corticoïdes des traitements hebdomadaires par paclitaxel ?

Question évaluée : Le traitement des cancers mammaires par une séquence de paclitaxel hebdomadaire sur 12 semaines est un standard pour les prises en charge (néo)adjuvantes. Du fait du risque d’hypersensibilité (HSR) à l’administration de paclitaxel, une triple prémédication associant un corticoïde, un antihistaminique H1 et H2 est systématiquement proposée. La survenue d’effets indésirables associés à une exposition séquentielle de corticoïde sur plusieurs semaines (prise de poids, hyperglycémies, immunodépression, …) pose la question de la faisabilité de suspendre cette prémédication après les deux premiers cycles, durant lesquels surviennent la quasi-totalité des HSR au paclitaxel. L’objectif principal de cette étude était la non-infériorité du taux d’HSR entre les deux premières semaines S1 et S2 et la suite du protocole. Une évaluation de la qualité de vie et de la variation pondérale était également associée.

Type d’étude : Étude prospective monocentrique menée au Brésil entre août 2016 et janvier 2017.

Méthode : Inclusion continue des patients en traitement (néo)adjuvant par paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m²). L’ensemble des prémédications (dexamethasone 20 mg, ranitidine 50 mg, diphenhydramine 50 mg) étaient administrées par voie intraveineuse 30 minutes avant le paclitaxel. A partir de la troisième semaine, la prémédication par dexamethasone était suspendue.

Résultats : En 5 mois les données de 25 patients ont été recueillies (âge moyen 49,5 [25-71]), dont la majorité (56%) dans un contexte néo-adjuvant. Au total 50 cycles avec (S1 et S2) et 250 cycles sans dexamethasone ont donné lieu à deux HSR durant les deux premiers cycles (respectivement de grade 1 et 2) et aucune HSR à partir de la troisième administration. Aucun changement de poids notable n’était relevé, et l’évaluation de la qualité de vie était également non-différente entre les deux premières semaines et la suite du traitement.

Points forts :

  • Étude associant le taux d’HSR avec la mesure de la qualité de vie des patients.

Points faibles :

  • Étude non-contrôlée,
  • Il existe un biais du fait que la totalité des patients avait reçu de la dexamethasone à visée antiémétique durant les cycles à base d’anthracycline,
  • Il existe un biais méthodologique du fait que les patientes pouvaient également recevoir des corticoïdes à visée antiémétique pendant l’étude, même si aucune n’y a eu recours,
  • Sur ce type d’étude, même si la puissance semblait suffisante, il semble dommage de n’inclure qu’un nombre réduit de patients.

Conclusion/Implications en pratique : Les questions autour de la prémédication des HSR au paclitaxel sont nombreuses. S’agissant de l’utilisation des corticoïdes, même si la tolérance semble acceptable au vu du schéma séquentiel, il est éthique de se poser la question de l’exposition des patients à une molécule qui semble inutile au-delà des deux premiers cycles. Cette question a été posé également pour l’utilisation d’un anti-H2 mais pour des raisons pharmacologique cette fois. Malheureusement, les auteurs n’abordent pas le caractère obligatoire de cette triple prémédication (RCP) et l’ensemble des études qui mettront en évidence la faisabilité d’une désescalade ne pourront être mises en pratique qu’à la condition d’une modification des RCP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après de Castro Baccarin et al.: The feasibility of dexamethasone omission in weekly paclitaxel treatment for breast cancer patients. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 1er août. DOI: 10.1007/s00520-018-4381-0

Rôle du pharmacien dans la déprescription en oncogériatrie

Question évaluée : L’étude traite de la problématique de la polypharmacie chez les patients âgés atteints de cancer. L’objectif principal est la comparaison d’une utilisation séquentielle de trois échelles d’évaluation de la pertinence de la prescription (les critères Beers, START/STOPP et le Medication Appropriatness Index MAI) contre les seuls critères de Beers. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer le nombre moyen de médicaments déprescrits par patient, les couts évités et le temps associé aux interventions du pharmacien.

Type d’étude : Prospective monocentrique menée sur 8 mois.

Méthode : Pour chaque patient recueil des données cliniques (type de cancer, ECOG, symptômes ressentis, allergies), réalisation d’un bilan médicamenteux optimisé et détection d’interactions médicamenteuses. Dans un premier temps, une utilisation séquentielle des trois outils versus Beers permettait la détection des prescriptions potentiellement inappropriées Dans un second temps, le pharmacien engageait, si pertinent, une déprescription des médicaments potentiellement inappropriés après discussion avec le patient, l’oncologue et l’équipe soignante.

Résultats : Au total les données de 26 patients ont été colligées (âge 81 ans [65-92]), le nombre moyen de médicaments était de 12 [5-24], le temps pharmacien associé de 30 minutes [18-77]. En cumulé n=312 médicaments ont été recueillis (197 prescrit et 113 hors prescription) avec en moyenne 4 interactions/patient [0-11] dont n=10 interactions médicamenteuses en lien avec leurs traitements oncologiques. Au total 119 prescriptions potentiellement inappropriées ont été détectées avec l’utilisation simultanée des 3 outils versus 38 avec Beers uniquement. Parmi elles 73% (87 sur 119) des médicaments identifiés ont été déprescrits soit 3  par patients (0-12). Seize patients ont pu être suivi permettant de mettre en évidence une réduction de certains symptômes et effets indésirables (seules deux médicaments ont été réintroduis). Le gain estimé était de 111 390 $ (4 282,27 $ / patient). Le cout associé au salaire du pharmacien a été mesuré pour 26 patients à 110 470 $.

Points forts :

  • Confirme l’impact du pharmacien en oncogériatrie et la nécessité de bilans médicamenteux systématiques,
  • L’étude associe des critères pharmaceutiques, économiques et a réussi à mesurer le temps associé à ces démarches de pharmacie clinique.

Points faibles :

  • L’évaluation de l’amélioration clinique après déprescription semble subjective,
  • Faible nombre de patient et un seul centre d’étude,
  • Extrapolation de certains coûts comme ceux d’évitement d’un évènement indésirable grave,
  • Cout en dollars : estimation du coût par exemple : évitement d’un évènement indésirable grave 2 200 $.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude met en évidence l’impact positif d’un processus de révision des prescriptions médicamenteuses dans la pratique quotidienne. La déprescription doit être réalisée de manière collégiale pour permettre une bonne acceptation du processus (ici 73%).

Rédigé par Clément CARBASSE

Whitman et al: Pharmacist-led medication assessment and deprescribing intervention for older adults with cancer and polypharmacy: a pilot study. Support Care Cancer, 2018. Publication avancée en ligne le 4 juin.

Le nivolumab peut s’administrer en 30 minutes !

Question évaluée : la question du temps d’administration des médicaments anticancéreux est discutée au regard des paramètres liés à la molécule et au volume administré mais également, virage ambulatoire oblige, aux contraintes organisationnelles des services de type « hôpital de jour ». En d’autres termes, il est toujours intéressant de réduire la durée d’administration des chimiothérapies tant que la sécurité du patient est garantie. Parmi les anticorps monoclonaux utilisés en cancérologie, des travaux ont permis par exemple de réduire la durée d’administration du bevacizumab ou de l’ipilimumab. L’étude présentée ici pose la question de la durée d’administration du nivolumab, actuellement de 60 minutes.

Type d’étude : analyse rétrospective sur la base des données de l’étude CheckMate 153 (nivolumab dans le traitement du cancer bronchique pré-traité)

Méthode : amendement au protocole en cours d’essai avec diminution de la durée d’administration de 60 à 30 minutes. L’objectif principal était le taux de réactions d’hypersensibilité (RHS) de grade 3-5. Les objectifs secondaires étaient en lien avec le taux d’évènements indésirables (EI) et l’utilisation associée de traitements immuno-modulateurs.

Résultats : Au total 737 patients ont été inclus dans l’analyse rétrospective (respectivement n=369 dans le groupe 30 min et n=368 dans le groupe 60 min). Les données démographiques entre les deux groupes (âge, sexe, état général, paramètres oncologiques et traitements précédents) ne différaient pas significativement. N=18 patients ont présenté une RHS (dont 3 de grade >2) dans le groupe « 30 min » n=15 (dont 4 de grade 2) dans le groupe « 60 min ». Parmi les autres EI la fatigue était retrouvée dans 18% et 15% des cas, respectivement dans les groupes « 30 min » et « 60 min ». Il y avait par ailleurs plus de diarrhées (10% vs. 5%) dans le groupe « 30 min » et un taux de nausées comparable (8% vs. 7%).

S’agissant de l’exposition du patient au nivolumab, l’utilisation d’un modèle de pharmacocinétique de population a permis de prédire une concentration max de 58,5 µg/L après la première dose et de 128 µg/mL à l’état d’équilibre pour les deux groupes. Ces données étaient cohérentes avec la longue demi-vie du nivolumab (25 jours).

Points forts :

  • Cette étude intègre à la fois des données de tolérance et d’exposition,
  • Le nombre de patients est important.

Points faibles :

  • Etude rétrospective et en cours d’essai, les données de survie sont incomplètes et déséquilibrées,
  • Pas d’analyse statistique et donc uniquement des tendances.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude valide la faisabilité d’administrer le nivolumab en 30 minutes. Cela représente un réel intérêt pour la diminution du temps de présence dans la mesure où ces molécules sont administrées en monothérapie. En théorie ces données ne sont applicables qu’aux patients traités pour un cancer bronchique mais il semble légitime d’extrapoler au moins aux patients traités pour un mélanome métastatique.

Rédigé par Florian SLIMANO

Waterhouse et al.: Safety profil of nivolumab administered as 30-min infusion: analysis of data from CheckMate 153. Cancer Chemother Pharmacol 2018; 81(4): 679-86.

Inscriptions Masterclass 2018 (closes)

Chères et chers collègues,

La Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) organise pour la sixième année un Masterclass de 2 jours sur le thème "Etude de stabilité des médicaments en oncologie" les jeudi 31 mai et vendredi 1 juin 2018 à Paris.

La problématique de la stabilité des médicaments injectables et notamment des anticancéreux est un sujet d'importance pour le pharmacien hospitalier en terme de sécurité pour le patient, d'organisation de la production et d'économies.

Les objectifs de ce séminaire sont de donner aux participants les bases scientifiques sur la dégradation des médicaments, la méthodologie pour réaliser une étude de stabilité, l'environnement réglementaire.
A l'issue du séminaire, l'étudiant aura les bases pour s'engager dans une étude de stabilité ou pour réaliser une lecture critique d'un article de stabilité issu de publications internationales.

Le séminaire aura lieu à Paris intramuros, le lieu sera précisé ultérieurement.
Le nombre de participants est limité à 25.
Ci joint le programme.

La SFPO prend en charge les frais d'hébergement et de restauration de midi.
Les demandes d'inscription sont à envoyer accompagnées d'un courrier de motivation aux 2 adresses suivantes
- Jean Vigneron :
- Alain Astier :

Cette formation est inscrite au DPC

Pour faciliter l’organisation, merci de préciser sur le courrier :
- pays
- hôpital
- adresse hôpital
- adresse personnelle (facultatif)
- code postal
- ville
- teléphone
- portable

Impact de l’administration des anticorps monoclonaux par voie sous-cutanée sur le temps passé en hôpital de jour

Question évaluée : Le développement de la voie sous-cutanée (SC) pour l’administration des anticorps monoclonaux a un impact à la fois sur la qualité de vie des patients et sur l’organisation des Hôpitaux de Jour (HDJ). L’objectif de cette étude est d’évaluer l’apport de la voie SC en comparaison à la voie intraveineuse (IV) sur l’organisation d’un HDJ d’oncologie en conditions réelles et en matière de gain de temps.

Type d’étude : Étude française prospective observationnelle monocentrique menée sur 5 jours en mars 2015 dans un HDJ disposant de 50 lits et traitant exclusivement des tumeurs solides (dont 62% de cancer du sein).

Méthode : Les patients recevant un traitement adjuvant et volontaires ont reçu à leur arrivée en HDJ une feuille de relevé à compléter durant leur séjour. Le relevé des horaires était structuré de manière à distinguer les temps médicaux des temps d’attente. Les traitements prescrits et préparés par anticipation ont été distingués des prescriptions non anticipées.

Résultats : Les données de 48 patientes ont été analysées. La prescription et la préparation ont été anticipées pour 89% des patientes.

La durée totale de présence en HDJ était de 1h32 pour la voie SC (n=13) versus 2h28 pour la voie IV (n=35). La réduction du temps total était principalement due au temps d’administration réduit de 82%. Le temps d’occupation du fauteuil par le patient était réduit de 62% avec la voie SC tout en permettant une augmentation du temps de surveillance post administration par rapport à la voie IV. La répartition temps médicaux/temps d’attente était de 50%/50% pour la voie SC contre 66%/34% pour la voie IV.

Points forts :

  • Comparaison de traitements en monothérapie : la seule variable est la voie d’administration (IV ou SC),
  • Séquençage en temps médicaux et temps d’attente permettant de cibler les périodes sans valeurs ajoutées,
  • Peu d’articles ont été publiés sur l’impact des voies SC sur le temps d’attente en HDJ.

Points faibles :

  • Les auteurs semblent se focaliser sur une thérapie ciblée sans jamais la citer (même si on devine le trastuzumab), ce qui limite la portée de l’étude,
  • Faibles cohortes de patientes dans le bras « SC » (12 patients) et dans le bras « non anticipés » (5 patients) rendant difficile l’interprétation et l’extrapolation des résultats.
  • Perception du parcours par les patients jugée exclusivement sur les temps d’attente et pas sur la satisfaction,
  • Hormis la réduction du temps d’administration, les résultats sont difficilement transposables à d’autres établissements car ils dépendent de l’organisation interne à chaque HDJ et de leur proximité avec l’unité de préparation. L’impact de la voie SC sur l’organisation actuelle du service n’est pas clairement défini et une réorganisation autour de la voie SC n’est pas proposée. Enfin l’argument du temps de surveillance est limité dans la mesure où ce temps est avant tout règlementaire.

Conclusion/Implications en pratique :

La voie SC peut permettre de réduire significativement le temps de présence des patients en HDJ et d’optimiser l’occupation des fauteuils mais cela implique qu’une réorganisation spécifique autour de cette voie soit préalablement mise en place. D’autre part, l’intérêt économique de la voie SC par rapport à la voie IV devra être rediscuté avec l’arrivée des biosimilaires du trastuzumab IV attendu en 2018.

Rédigé par Marie PETER et Johan BOURBON

D’après Despiau et al.: Étude observationnelle du temps passé en hôpital de jour selon la voie d’administration (intraveineuse vs sous-cutanée) d’une thérapie ciblée.  Bull Cancer,  2017; 104(10) : 869-74

Olanzapine dans la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie : 5 mg non-inférieur à 10 mg, avec moins de somnolences

Question évaluée : L’olanzapine est un antipsychotique dont les propriétés antiémétiques chez les patients recevant des chimiothérapies hautement émétisantes ont été démontré. L’administration discontinue (en général pendant 4-5 jours) permet une bonne tolérance à l’exception de somnolences fréquentes (jusque 75% des patients) et possiblement dose-dépendantes. La question de la dose – 10 mg ou 5 mg par jour – est donc particulièrement d’intérêt.

Type d’étude : Phase 2 multicentrique randomisée en double aveugle.

Méthode : Deux groupes de patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine (> 50 mg/m²), une prévention antiémétique composée d’aprepitant, palonosetron et dexamethasone et olanzapine 5 mg ou 10 mg pendant 4 jours. L’objectif principal était la non-infériorité des taux de réponse complète (RC), c'est à dire l'absence de vomissements et l'absence de recours à un traitement antiémétique supplémentaire. Un des objectifs secondaires était le taux de somnolence évalué par une échelle analogique visuelle avec baseline.

Résultats : Le groupe 10 mg a inclus n=75 patients et le groupe 5 mg n=77 patients. Les taux de CR étaient comparables : 77,6% (IC80% 70,3-83,8) versus 85,7% (79,2-90,7). Le taux de somnolence semblait plus fréquent dans le groupe 10 mg que dans le groupe 5 mg, respectivement 53,3% vs. 45,5%. Cette différence s’estompait au 5ème jour, après la fin de l’olanzapine.

Points forts :

  • étude prospective randomisée en double-aveugle.

Points faibles :

  • Pas de groupe contrôle (sans olanzapine). Les deux cohortes sont comparées à une cohorte publiée et de dimension différente,
  • Le critère principal est la RC alors que ce critère est à abandonner. Il semble préférable aujourd’hui d’adopter l’absence de nausées, et éventuellement l’absence de vomissements en critère principal,
  • On devine que l’efficacité d’une dose de 5 mg est (au moins) non-inférieure mais sans l’appui d’analyses statistiques (et un intervalle de confiance de 80% !).

Conclusion/Implications en pratique : étude très utile en pratique puisque si l’intérêt d’olanzapine dans la prévention (et le traitement) antiémétique est démontré, plusieurs schémas posologiques cohabitent. La dose de 10 mg est recommandée par les sociétés savantes mais elles ne s’appuient pas sur des études comparatives. Cette étude permet d’affirmer que la dose de 5 mg fait, au moins, aussi bien, et avec a priori moins de somnolences. L’absence de comparaison statistique de cet objectif est par contre préjudiciable.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Yanai T. et al. A double-blind randomized phase II dose-finding study of olanzapine 10 mg or 5 mg for the prophylaxis of emesis induced by highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. Int J Clin Oncol, 2017. Publication avancée en ligne le 16 octobre. DOI: 10.1007/s10147-017-1200-4

Interventions pharmaceutiques en oncologie dans un hôpital universitaire Brésilien

Question évaluée : évaluer les différents types d’erreurs de prescriptions, les interventions pharmaceutiques (IPs), leur taux d’acceptation et leur impact clinique.

Type d’étude : étude prospective transversale d’une période de 8 mois (juillet 2014- mars 2015) dans un service d’oncologie de 15 lits. Critère d’inclusion : prescription informatique ayant au moins deux médicaments.

Méthode : analyse pharmaceutique avec référentiels (UptodateTM, Thomson MicromedexTM, protocoles d’établissement). Les erreurs étaient transmises aux internes et classées par catégories : interaction médicamenteuse, sur/sous dosage, médicament non-indiqué, rythme/voie d’administration, contre-indication, effet indésirable, inefficacité thérapeutique. Les IPs étaient classées comme : acceptée, partiellement acceptées, non acceptées. L’impact clinique d’une erreur de prescription était gradé en 5, de « vital » à « nul ». L’impact de l’IP était classé en : extrêmement significatif, très significatif, significatif, peu significatif, non significatif, dangereux.

Résultats : au total n=1874 prescriptions ont été analysées chez 248 patients, le nombre moyen de médicaments par patient étaient de 7,6±7,7. Il y avait n=283 erreurs rencontrées impactant 133 patients, les plus fréquentes étant les interactions médicamenteuses dangereuses (31%), les surdosages (23%). Les principales classes concernées étaient les médicaments de la voie digestive et du métabolisme, les anti-infectieux. N=294 IPs pour 216 acceptées (taux d’acceptation 73,5%) et le type d’erreur n’influençait pas statistiquement ce taux. Au final 76% des erreurs étaient classées comme étant cliniquement significatives et 72% des IPs sont classées comme étant très significatives.

Points forts : peu d’études focalisées sur l’analyse pharmaceutique en oncologie sont publiées dans les revues avec comité de lecture. La notion de pertinence clinique de l’erreur et de l’IP est également un point fort.

Points faibles : cette étude manque de précision au moins dans sa rédaction concernant :

  • le mode de transmission de l’IP (oral, informatique ou autre),
  • présence pharmaceutique dans le service (temps dédié),
  • le type de pharmacien (interne, senior),
  • nombre d’erreurs (283) est inférieur au nombre d’IP (294).

La cotation de l’impact clinique réalisée uniquement par les pharmaciens est une faiblesse méthodologique. Il aurait été plus pertinent de réaliser une double cotation de l’impact clinique (pharmacien et médecin). Se pose la question de l’intérêt de deux cotations cliniques (erreur de prescription et intervention pharmaceutique). Le choix de l’échelle de cotation n’est pas discuté. Le choix d’une échelle largement utilisée comme celle de Hatoum aurait été plus pertinent.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude renforce l’intérêt d’actions de pharmacie clinique en service d’oncologie tout en mettant en évidence la difficulté d’évaluer impact réel de ces actions. Le développement de référentiels internationaux et d’indicateurs standards spécifiques à l’oncologie pourrait permettre une meilleure comparaison des pratiques.

Rédigé par François Lesauvage

Ferracini et al.: Prescribing errors intercepted by pharmacist intervention in care of patients hospitalised with breast and gynaecological cancer at a Brazilian teaching hospital. Eur J Cancer Care 2017. Publication avancée en ligne le 19 septembre. DOI: 10.1111/ecc.12767

Evaluation de l’impact économique potentiel de l’arrondi de dose des chimiothérapies injectables dans un centre hospitalier

Question évaluée : Dans un contexte de maîtrise des dépenses associé à l’explosion des coûts des chimiothérapies, la mise en place de stratégies de minimisation des coûts s’avère nécessaire, comme par exemple l’arrondi de doses. Le but de cette étude est de déterminer si l’arrondi de dose permet de diminuer les coûts et le gaspillage dans un centre ayant une faible activité oncologique.

Type d’étude : monocentrique rétrospective sur les prescriptions informatisées de chimiothérapies injectables sur une année dans le centre de Durham, en Caroline du Nord.

Méthode : Les prescriptions informatisées de chimiothérapies injectables (basées sur la surface corporelle) avec

  • calcul des doses après arrondi à 5 % par défaut pour toutes les prescriptions d’une part,
  • et jusqu’à 10 % pour les cas où des métastases sont documentées d’autre part.

Dans les deux cas, les auteurs ont sélectionné les prescriptions pour lesquelles l’arrondi entrainerait une économie de flacon en calculant le pourcentage de différence avec et sans arrondi sur la base du prix d’achat ainsi que les quantités totales potentielles de chimiothérapies économisées.

L’objectif principal était d’évaluer la minimisation potentielle des coûts et l’objectif secondaire d’évaluer la minimisation potentielle du gaspillage.

Résultats : Les auteurs ont analysé 877 prescriptions (70 patients), dont 52 % documentaient des métastases.

Avec un arrondi des doses à 5 % : n=140 prescriptions auraient permis une économie potentielle de flacon évaluée à 22 849 $ soit un coût 3,8% inférieur au coût sans arrondi. La majorité (74 %) de l’économie concernait 3 molécules : bortezomib, rituximab, carfilzomib. Au total, 83 802 milligrammes de chimiothérapies auraient pu être économisés.

Avec un arrondi des doses à 10 % : n=248 prescriptions permettraient une économie de flacon évaluée à 30 911 $ soit un cout 5,2 % inférieur au coût sans arrondi. Deux tiers de l’économie concernait les mêmes molécules. Au total, 129 011 milligrammes de chimiothérapies auraient pu être économisés.

Points forts

  • Étude incluant beaucoup de molécules,
  • Cette stratégie aurait un impact même dans un centre de petite taille comme dans l’étude.

Points faibles

  • Biais principal : tous les flacons sont considérés comme monodoses et tous les flacons entamés sont considérés comme jetés,
  • Étude basée sur des coûts potentiels et non réels,
  • Non exhaustive : n’inclue pas les prescriptions en fonction du poids des patients,
  • L’arrondi à 10 % pose des questions d’ordre éthique : le pronostic du patient doit-il influer sur le degré d’arrondi de dose? Qu’en est-il de l’efficacité ?

Conclusion/Implications en pratique : Même pour un centre oncologique de petite taille, un arrondi de dose systématique à 5 % par défaut pourrait permettre une économie significative pour l’établissement. Cette étude réalisée dans le système de financement américain doit être évaluée en prenant en compte l’environnement français. Cette stratégie est simple et facile à mettre en place, peut être paramétrée informatiquement. En revanche la quantité de chimiothérapie non gaspillée est difficilement interprétable en matière de coûts ou d’économie puisque la plupart des établissements réutilisent les reliquats de flacons.

Rédigé par Leslie GUILLEMETTE et Olivier REGNIER-GAVIER

D’après Chillari et al.: Assessment of the potential impact of dose rounding parenteral chemotherapy agents on cost savngs and drug waste minimization. J Oncol Pharm Pract. 2017. Publication avancée en ligne le 21 juillet. DOI: 10.1177/1078155217722205

La prescription de lopéramide à haute dose dans le traitement des diarrhées chimio-induites est-elle sans risque pour le patient ?

Question évaluée : Dans le traitement des Diarrhées Chimio-Induites (DCI) et particulièrement pour les chimiothérapies à base d’irinotecan, des fortes doses de lopéramide peuvent être prescrites (jusqu’à 24mg par jour) en comparaison aux posologies recommandées dans le Résumé des Caractéristiques Produit. En s’appuyant sur une mise en garde récente de la Food and Drug Administration (FDA) sur le risque d’une toxicité cardiaque liée à des doses élevées de lopéramide, les auteurs posent la question de savoir si les posologies utilisées pour le traitement des DCI sont sans danger pour le patient.

Type d’étude : Revue de la littérature

Méthode : Les auteurs ont réalisé une recherche bibliographique des cas cliniques associant des doses élevées de lopéramide (toutes situations confondues) et une toxicité cardiaque. Ils ont également recherché une corrélation entre les concentrations plasmatiques de lopéramide et la dose journalière afin d’évaluer l’hypothèse  d’une toxicité cardiaque dose-dépendante.

Résultats : Les auteurs a recensé 48 cas de patients présentant une toxicité cardiaque (allongement de l’espace QT, troubles du rythme ou arrêt cardiaque) associée à une forte dose de lopéramide sur une période de 39 ans. Les doses prescrites allaient de 64 mg à 1600 mg par jour, ce qui est nettement supérieur à celles prescrites habituellement dans le traitement des DCI. Les concentrations plasmatiques associées à ces fortes doses (de 22 ng/mL à 210 ng/mL) semblent être corrélées à la posologie journalière prescrite chez les patients. Celles-ci sont bien supérieures aux concentrations mesurées avec des posologies usuelles, de 1,18 ng/mL à 3,35 ng/mL pour des posologies de 8 mg à 16 mg par jour.

Points forts : Cette étude permet de conforter les pratiques actuelles à dépasser les doses maximales de lopéramide sans pour autant exposer le patient des évènements cardiaques graves.

Points faibles : La recherche réalisée par l’auteur ne prend en compte que les risques cardiaques associés au lopéramide ou d’autres effets indésirables peuvent être potentiellement majorés (somnolence, vertiges, douleurs abdominales, nausées-vomissements…). Les autres principes actifs à toxicité cardiaque ne sont pas mentionnés. De plus, les posologies retrouvées ne sont pas représentatives de celles utilisées en pratique pour le traitement des DCI, malgré l’effort de l’auteur à essayer de corréler les concentrations plasmatiques avec la posologie prescrite. On regrettera aussi le manque de détail sur la méthodologie de sa recherche bibliographique.

Conclusion/Implications en pratique : L’incidence d’un évènement cardiaque grave associé à des fortes doses de lopéramide reste assez faible au vue du nombre de cas rapportés dans la littérature. La balance bénéfice/risque reste en faveur de la prescription de lopéramide à haute dose dans le traitement des DCI qui représentent une complication plus fréquente et potentiellement grave si non contrôlées.

Rédigé par Thibault VALLECILLO

De Lemos et al. Loperamide and cardiac events: Is high-dose use still safe for chemotherapy-induced diarrrhea? J Oncol Pharm Pract 2017. Publication avancée en ligne le 16 juillet. DOI: 10.1177/1078155217718384

Le Coca-cola® n’améliore pas l’absorption d’imatinib chez les patients atteints de GIST après gastrectomie

Question évaluée : Dans notre rubrique, nous rapportions l’intérêt d’ingérer l’erlotinib avec du Coca-cola® comme acidifiant pour améliorer l’absorption lors de la prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (https://www.sfpo.com/oncopharmactu-article-1/). Nous résumons ici la situation des patients traités par un autre inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), l’imatinib, pour une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) ayant subi une gastrectomie majeure. Chez ces patients l’absorption d’imatinib est réduite et les concentrations plasmatiques minimales retrouvées (Cmin < 1100 µg/L) exposent à des résultats cliniques défavorables. La question posée est de savoir si l‘utilisation de Coca-cola® peut restaurer l’absorption d’imatinib chez ces patients.

Type d’étude : Essai clinique de pharmacocinétique contrôlé, randomisé, en cross-over.

Méthode : les patients étaient exposés à la posologie de 400 mg par jour pendant 7 jours pris avec de l’eau. Au 7ème jour, une pharmacocinétique de l’imatinib était réalisée puis les patients poursuivaient 7 jours de plus mais en prenant l’imatinib avec du Coca-cola®. Au 14ème jour les mêmes procédures pharmacocinétiques étaient effectuées.

Résultats : Sept patients ont participé à l’étude. Les ratios des moyennes géométriques des aires sous la courbe (AUC), concentration max (Cmax) et Cmin, temps max et temps de demi-vie ne retrouvent pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Dans les deux situations la Cmin est inférieure à la borne de 1100 µg/L.

Points forts : étude en cross over permettant de limiter les variations interindividuelles du fait de différents contextes chirurgicaux. La méthode de dosage est décrite et la méthodologie est bien construite (et similaire à l’étude de Van Leeuwen).

Points faibles :

  • dans la méthode les auteurs évoquent une randomisation entre les patients commençants par l’eau et ceux par le Coca-cola® mais les résultats ne précisent pas la répartition,
  • même si il s’agit d’une étude en cross over le nombre de sujets est faible et il semble que l’étude soit multicentrique (affiliations des auteurs) mais le manuscrit ne précise pas le nombre de patients par centre.

Conclusion/Implications en pratique : chez les patients atteints de GIST et opérés la restauration d’un pH faible ne permet pas d’améliorer l’absorption pour obtenir des concentrations cliniquement efficaces. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une implication de transporteurs gastriques (en l’occurrence ABCC4) dans l’absorption d’imatinib (démontré avec dasatinib chez l’animal) qui seraient absent chez les patients gastrectomisés. En pratique, l’utilisation du Coca-cola® pour améliorer l’absorption des ITK est une piste intéressante mais cette étude confirme qu’elle doit être évaluée au cas par cas et dans le cadre d’études de pharmacocinétique bien conduites.

Rédigé par Florian SLIMANO

Lubberman FJE et al.: Does a glass of Coke boost the exposure to imatinib in gastrintestinal stromal tumour patients after gastrectomy? Br J Clin Pharmacol 2017. Publication avancée en ligne le 4 juillet. DOI: 10.1111/bcp.13333

Gingembre et prévention des nausées chimio-induites : échec … et mat ?

Question évaluée : Le gingembre possède des propriétés antiémétiques qui font l’objet d’investigations régulières dans la prévention des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI). La dernière étude publiée donnait des résultats négatifs et avait été résumée dans notre rubrique fin 2016. Une nouvelle étude, de grande ampleur (dans le domaine de la phytothérapie) vient de paraître chez des patients traités par des doses de cisplatine < 50 mg/m².

Type d’étude : Randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle et multicentrique.

Méthode : Deux groupes traités soit par gingembre (deux capsules matin et soir d’un extrait standardisé contenant 40 mg de gingembre) soit placebo pendant deux cycles de chimiothérapie hautement émétisante en plus d’une prévention conventionnelle. L’objectif principal était une amélioration de la proportion de patient sans nausées (Visual Analogue Scale VAS < 5 mm) et de patients avec nausées cliniquement non-significatives (VAS < 25 mm) dans le bras traité. Les objectifs secondaires étaient en lien avec la qualité de vie via les questionnaires FLIE (Functional Living Index Emesis) et BFI (Brief Fatigue Inventory).

Résultats : Les données de 244 patients répartis en groupe traité (n=121) et placebo (n=123) ont pu être analysées. Les localisations les plus représentés étaient les cancers bronchiques (49%) et ORL (35%). Après deux cycles de traitement, aucune différence significative entre les deux groupes n’a pu être mise en évidence sur l’incidence et la sévérité des nausées. Aucune différence n’a été retrouvée sur les autres objectifs. L’analyse en sous-groupe a mis en évidence une amélioration du score des nausées (questionnaire FLIE) chez les femmes (p=0,048) et chez les patients atteint de cancer ORL (p=0,038). Des troubles digestifs à titre de dyspepsies, douleurs gastriques et hoquets ont été plus fréquemment retrouvés dans le groupe traité.

Points forts : Étude de grande ampleur et de bonne qualité méthodologique. Utilisation de différentes méthodes validées de mesure des nausées. La population semble peu hétérogène.

Points faibles : Les auteurs ne discutent pas des différentes posologies de gingembre et ne parlent  que de « dose standardisée ». Il n’y a aucune discussion autour de la présence et/ou sévérité des vomissements pour des patients recevant pourtant une chimiothérapie hautement émétisante.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude de bonne qualité permet de confirmer l’absence de bénéfice du gingembre dans la prévention des nausées chimio-induites. Le bénéfice (la tendance) retrouvé en sous-groupe ne semble pas pertinent pour de futures investigations et cette thérapie complémentaire, sous forme d’extraits en capsule, doit être écarté de l’arsenal thérapeutique anti-nauséeux. Les effets indésirables retrouvés dans cette étude, même si ils semblent mineurs, contribuent à accentuer le caractère défavorable de la balance bénéfice/risque du gingembre dans cette indication.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Bossi P et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of a ginger extract in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving high dose cisplatin. Ann Oncol 2017. Publication avancée en ligne le 28 juin. DOI: 10.1093/annonc/mdx315

Rôle du pharmacien dans l’adhésion au traitement de la leucémie myéloïde chronique : impact précoce sur les résultats thérapeutiques

Question évaluée : l’introduction d’inhibiteurs de tyrosine kinases  (ITK) a largement contribué à améliorer la survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Pour autant il a été démontré que l’efficacité des ITK est conditionnée par l’observance sur le long terme. La question évaluée est de savoir un suivi pharmaceutique de ces patients permet d’améliorer, notamment de façon précoce, l’adhésion au traitement et les résultats thérapeutiques.

Type d’étude : monocentrique, prospective, interventionnelle

Méthode : randomisation en deux groupes de 23 patients : un groupe test qui bénéficie du suivi pharmaceutique et un groupe contrôle qui n’en bénéficie pas. Le suivi pharmaceutique est organisé mensuellement, 4 mois de suite, en plus de l’encadrement médical conventionnel.

L’analyse des données est effectuée selon :

  • Analyses intragroupe dans le groupe avec intervention (avant vs après suivi) :
  • Deux questionnaires pour l’évaluation de l’adhésion au traitement, de la perception du patient vis-à-vis de celui-ci et des problèmes rencontrés :
    • Morisky
    • Brief Medication Questionnaire
  • Évaluation de la réponse tumorale et classement en 3 groupes selon les critères de l’European Leukemia Net (ELN) de 2013
  • Comparaison intergroupe sur les altérations moléculaires

Résultats :

  • Amélioration de l’adhésion au traitement : 23 patients adhèrent au traitement contre 15 avant le début du suivi (p<0,02),
  • Diminution de nombre de patients rapportant des symptômes en lien avec la LMC ou avec le traitement (35% vs 7%),
  • Amélioration quantitative de la réponse moléculaire dans le groupe test sur le critère BCR-ABL,
  • Comparaison intergroupe : diminution du nombre de patient avec des anomalies du caryotype après 4 mois dans le groupe suivi, diminution non-retrouvée dans le groupe contrôle.

Points forts :

  • Étude contrôlée,
  • Évaluation multiple de l’adhésion à l’aide de questionnaires validés,
  • Évaluation de l’impact clinique de l’amélioration de l’adhésion.

Points faibles :

  • Faibles effectifs dans chaque groupe,
  • Les données démographiques des patients ne sont pas accessibles,
  • Sur la forme, l’étude est parfois peu claire quant au nombre de patient dans chaque groupe et des patients dont il est question dans certaines figures,
  • Les critères d’inclusion sont mal explicités, de même que le contenu du suivi pharmaceutique,
  • Pas de détail sur ce qu’il advient pour les patients après les 4 mois de suivi.

Conclusion : le suivi pharmaceutique des patients atteints de LMC et ITK par voie orale semble avoir un impact positif et rapide sur la réponse tumorale, les symptômes associés et l’adhésion du patient au traitement.

Implication : Cette étude renforce l’idée que le pharmacien a un rôle important à jouer dans la suivi des patients traités par ITK, et de façon précoce. En revanche, les approximations méthodologiques et le manque d’informations diminue la qualité de cette étude et d’autres travaux mieux construits, multicentriques, doivent être menés, toujours en associant les données d’adhésion et résultats thérapeutiques.

Rédigé par Marion CONSTANTIN et Olivier REGNIER-GAVIER

D’après Moulin SM et al.: the role of clinical pharmacists in treatment adherence: fast impact in suppression of chronic myeloid leukemia development and symptoms. Support Care Cancer 2017; 25(3): 951-955

Modalités de prise de 6-mercaptopurine : à propos d’inobservance et du risque de rechute ?

Question évaluée : Le traitement de maintenance d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) par 6-mercaptopurine (6-MP) s’accompagne de contraintes liées à l’administration : le soir, à distance de la prise de nourriture et de produits laitiers, sans écraser ou mâcher les comprimés. Ce travail étudie l’association entre les habitudes de prise de 6-MP, l’observance au traitement, les taux de thioguanine nucléotide (TGN) censés refléter l’exposition du patient à la 6-MP et le risque de rechute de la LAL.

Type d’étude : Étude observationnelle prospective longitudinale.

Méthode : Enfants de moins de 21 ans recevant en maintenance 6-MP (75 mg/m²/jour). L’observance était mesurée par le Medication Event Monitoring System (MEMS) et une inobservance correspondait à un score du MEMS < 95%. Les autres données recueillies étaient la mesure mensuelle des taux de TGN, et la notification par questionnaire des habitudes de prise de 6-MP : prise pendant ou en dehors des repas, avec ou sans produits laitiers, comprimés avalés entiers ou après écrasement/mâchage.

Résultats : La cohorte comptait 441 patients âgés en moyenne de 6 ans [2-20] et majoritairement masculins (67%). L’âge > 12 ans était un facteur prédictif de prise de 6-MP avec de la nourriture (21% des enfants) alors que la prise de 6-MP écrasé ou mâché concernait significativement plus les enfants < 12 an (et 33% de la cohorte). Quinze pourcent des enfants prenaient 6-MP avec des produits laitiers et 9% prenaient 6-MP à un autre moment que le soir, sans facteurs prédictifs identifiés pour ces deux habitudes.

Le MEMS a rapporté que 43,8% des enfants étaient inobservants : cela concernait statistiquement 1,9 fois plus les enfants consommant 6-MP avec des produits laitiers (p<0,003) ou 3,4 fois plus les enfants prenant 6-MP sans horaire fixe (p<0,001).

Les taux de TGN selon les différentes habitudes de prise sont comparables. De même, le taux de rechute à 5 ans (8,6±1,4%) ne montre aucun sous-groupe significativement à risque de rechute parmi les groupes ayant des habitudes de prise en dehors des recommandations. Ces observations sont confirmées en analyse multivariée.

Points forts : étude prospective avec une méthode validée de mesure d’observance.

Points faibles : les auteurs n’expliquent pas les divergences avec d’autres études similaires et concluent au lien entre contraintes d’administration et proportion d’enfants inobservants. Le caractère non-comparatif de l’étude est une faiblesse sur ce point. De même, les auteurs n’ont pas comparé les taux de TGN et de rechute entre les groupes observants et inobservants.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude met en avant les contraintes associées à la prise de 6-MP et à l’absence de conséquence en pratique sur l’exposition au 6-MP et sur le risque de rechute. Ces résultats sont divergents avec d’autres études. En pratique, les auteurs plaident pour un assouplissement des contraintes de prise de 6-MP en posant l’hypothèse d’une amélioration associée de l’observance (ce qui ne peut être formellement démontré en l‘état). En revanche les conditions d’administration du 6-MP ont été établies sur la base d'anciennes études pharmacocinétique de faibles cohortes. La conduite d’études plus récentes est une piste de réflexion pour rediscuter les modalités d’administration de 6-MP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Landier W et al.: Mercaptopurine Ingestin Habits, Red Cell Thioguanine Nucleotide Levels, and Relapse Risk in children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Groupe Study ALL03N1. J Clin Oncol, 2017. Publication avancée en ligne le 24 mars 2017. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.7579.

Peser ou observer son diffuseur portable, telle est la question ?

Question évaluée : Les diffuseurs portables sont des dispositifs médicaux d’utilité pour l’administration de chimiothérapies sur plusieurs jours et au domicile du patient. Leur sécurité, leur coût et la satisfaction  des  patients en font une option thérapeutique nettement préférée aux pompes de perfusion conventionnelles. La principale réserve liée à ces dispositifs est leur hétérogénéité de débit pouvant varier de ± 10% jusqu’à ± 40%. Pour pallier ce risque il est aujourd’hui proposé aux patients d’évaluer le bon dégonflement de l’élastomère du réservoir durant l’intercure en se fiant aux indicateurs de volume. Cette méthode n’étant pas la plus précise, l’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt d’une pesée des diffuseurs pour en suivre l’administration.

Type d’étude : Monocentrique prospective interventionnelle.

Méthode : n=76 patients ont reçu 103 diffuseurs de 5-Fluorouracile (5-FU) sur deux mois. Le volume de 5-FU était administré sur 46 heures au débit théorique de 5 mL/min.

A la 24ème heure, les patients étaient invités à revenir à l’hôpital pour y faire peser leur diffuseur. La pesée était réalisée sur une balance de cuisine calibrée au préalable par la PUI. En cas de sous ou sur-débit, les patients étaient orientés vers le service d’hôpital de jour.

Un questionnaire satisfaction était également complété par les patients

Résultats :

  • 96% des diffuseurs ont présenté un débit supérieur au débit théorique,
  • Le débit calculé allait de 3,94 à 6,70 mL/min, avec un débit moyen de 5,69 mL/min,
  • Seuls 23% des diffuseurs étaient dans la marge d’acceptation de 10% (4,5 - 5,5 mL/min),
  • La moitié des patients n’ont pas indiqué de préférence entre le contrôle visuel ou la pesée. Une minorité préférait le contrôle visuel. Cette proportion diminuait pour les patients ayant un historique de 8 cycles (et plus) de 5-FU.

Points forts :

  • Étude en vie réelle évaluant le débit moyen et le risque de surdosage sur un nombre conséquent de patients,
  • Sécurisation de l’administration des chimiothérapies à domicile et éducation du patient sur l’utilisation de ses dispositifs médicaux,
  • Méthode aisément transposable dans la pratique quotidienne.

Points faibles :

  • Un seul type de diffuseur portable évalué (et donc un seul débit),
  • Biais de manipulation du diffuseur par le patient au cours de l’étude (plus que lors d’une utilisation réelle),
  • Caractéristiques des patients et de l’environnement non documentées (site de perfusion, température cutanée, température extérieure, vêtement sur bague de débit du diffuseur),
  • Signes cliniques et effets indésirables des surdosages éventuels non-discutés,
  • Les auteurs ne discutent pas de l’adhésion des patients au schéma de pesée à domicile.

Conclusion :

Cette approche originale confirme les observations faites en laboratoire sur la précision et l’exactitude du débit des diffuseurs portables. Ces résultats confirment indirectement que l’utilisation des diffuseurs portables est une méthode envisageable pour l’administration de molécule à marge thérapeutique non-étroite et dont les variations du débit d’administration ont peu d’impact clinique. Des évolutions sont encore nécessaires sur ces dispositifs pour en améliorer précision et exactitude.

Rédigé par Lionel TORTOLANO

D’après E. Cusano et al.: Baxter elastomeric pumps: Weighing as an alternative to visual inspection. J Oncol Pharm Pract 2017. Publication avancée en ligne le 11 janvier. DOI: 10.1177/1078155216687153

Exacerbation de la neuropathie induite par le paclitaxel : confirmation du rôle du clopidogrel

Question évaluée : Le paclitaxel est un antimitotique dont les principaux effets indésirables incluent neuropathie périphérique sensitive (NPS), hématotoxicité, et toxicité digestive. Son métabolisme implique une inactivation par les cytochromes CYP2C8. Quelques cas supportent l’hypothèse d’une neurotoxicité exacerbée par l’inhibition du métabolisme de paclitaxel par le clopidogrel (son métabolite, le clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide, est inhibiteur modéré du CYP2C8). Une équipe danoise a conduit une étude rétrospective afin d’explorer la pertinence clinique de cette potentielle interaction médicamenteuse.

Type d’étude : étude cas-témoins

Méthode : A partir des registres danois de remboursement des prescriptions (2004-2015) et des dossiers médicaux des patients, constitution d’une cohorte de patients traités par paclitaxel : des cas (patients traités par clopidogrel) auxquels ont été apparié deux témoins par cas (les témoins étaient des patients traités par aspirine à dose anti-agrégeante). L’objectif principal était l’impact du clopidogrel sur la survenue de NPS (grade ≥2). La survenue d’une neutropénie (G≥3) ou de nausées et vomissements (G≥3) faisaient partis des objectifs secondaires.

Résultats : Parmi une liste de 7730 patients ont été sélectionné 48 cas auxquels ont été appariés 88 témoins. La prise de clopidogrel a été associée à la survenue de NPS avec un hazard ratio de 1,7 [0,9-3,0]. Cette association était forte pour les patients recevant des doses de paclitaxel supérieures à 135 mg/m² (HR=2,0 [1,0-3,9]) et confirmée après ajustements sur la consommation d’alcool et/ou la présence d’un diabète (HR=2,3 [1,1-4,5]). La prise de clopidogrel n’était en revanche pas associée à la survenue des autres effets indésirables recherchés dans l’étude.

Points forts : première étude contrôlée permettant de mettre en évidence l’impact de la consommation de clopidogrel sur la fréquence de la neurotoxicité du paclitxel. Cette observation va dans le même sens que les observations cliniques isolées et les études in vitro.

Points faibles :

  • étude rétrospective (difficulté de reconstituer le bilan médicamenteux et notamment les consommations de médicaments hors-prescription médicale, heure de prise de clopidogrel),
  • les auteurs n’expliquent pas l’absence de différence significative en faveur du groupe clopidogrel pour l’hématotoxicité,
  • les auteurs n’ont pas étudié la population spécifique traitée par clopidogrel et aspirine faible dose,

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude apporte une preuve conséquente sur cette nouvelle interaction médicamenteuse. Elle ne concerne que les patients traités par de fortes doses de paclitaxel. Cette étude soutien la nécessité, surtout pour les patients pris en charge en hôpital de jour, de confronter systématiquement les traitements de chimiothérapie avec les traitements ambulatoires. Les cliniciens doivent être informés pour ces patients du risque de développement d’une neuropathie périphérique sensitive pouvant entrainer un risque d’échec thérapeutique (espacement des cures, réductions posologiques, perte d’adhérence du patient au projet thérapeutique). Enfin, les auteurs discutent de la gestion de cette nouvelle interaction en pratique : compte-tenu de la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite (demi-vie de 3 heures pour les deux) et de celle du paclitaxel en schéma 175 mg/m² administré sur 3 heures, une prise des deux molécules espacée de 10-12 heures pourrait suffire à limiter l’effet de clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide sur la clairance de paclitaxel. A toutes fins utiles …

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Agergaard K et al.: Clopidogrel paclitaxel drug-drug interaction: a pharmacoepidemiologic study. Clin Pharmacol Ther, 2017. Publication avancée en ligne le 22 février. DOI: 10.1002/cpt.674

Evaluation de la préférence des patients entre les formes intraveineuses et sous-cutanées de rituximab

Question évaluée : La mise sur le marché de la forme sous-cutanée (SC) de rituximab a été précédée d’études de pharmacocinétique ayant démontré la bio-équivalence avec la forme intraveineuse (IV). La forme SC a l’avantage de réduire le temps d’administration et d’éviter l’infraction IV. Au-delà de ces considérations, la présente étude a voulu évaluer cette fois la préférence de patients traités par rituximab pour un lymphome folliculaire (LF) ou un lymphome diffus à grande cellules B (LDGCB), entre une administration SC ou IV.

Type d’étude : Étude prospective, internationale, multicentrique, ouverte, randomisée et en cross over.

Méthode : Cohorte de patients en intention de traiter (n=743) présentant un LF ou un LDGCB.

Les patients étaient traités par 8 cycles de rituximab (en association à une chimiothérapie puis parfois en monothérapie) espacés de 14 à 28 jours selon les cas. La première administration de rituximab était intraveineuse.

Les patients étaient répartis en deux bras : le premier bras (A) recevait la forme SC pour les cycles 2 à 4 puis la forme IV pour les cycles 5 à 8. Le second bras (B) recevait les 4 premiers cycles par voie IV et les 4 suivants par voie SC.

L’évaluation de la préférence des patients reposait sur trois questionnaires validés :

  • Le Patient Preference Questionnaire (PPQ) aux cycles 6 et 8 : score reposant sur le choix de la voie d’administration préférée, l’intensité de cette préférence puis le choix de 2 raisons parmi 5, (objectif principal)
  • Le Cancer Treatment Satisfaction Questionnaire (CTSQ) et le Rituximab Administration Satisfaction Questionnaire (RASQ) aux cycles 4 et 8 (objectifs secondaires) : ces questionnaires attribuent un score de 0 (pire) à 100 (meilleur) sur les aspects suivants :
    • CTSQ : les attentes de la thérapie, les ressentis à l’égard des effets indésirables, et la satisfaction liée au traitement.
    • RASQ : l’impact physique, l’impact psychologique, l’impact sur l’activité quotidienne, les commodités et la satisfaction.

Résultats :

En objectif principal, la majorité des patients ont exprimé une préférence pour la voie SC, 79-81% au cycle 6 et 77-84% au cycle 8, respectivement. Dans l’ordre, les raisons invoquées étaient que la voie SC « requiert moins de temps à l’hôpital » (68-69%), les patients « se sentent plus à l’aise » (37%) et « se sentent moins stressés émotionnellement » (28-29%).

En objectif secondaire, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes pour le score CTSQ. Pour le score RASQ, la voie SC a été préférée sur des items d’impact psychologique, de commodité et d’activité quotidienne. Il n’y avait pas de différence en revanche en matière d’impact physique.

Points forts :

  • Design de l’étude et nombre de patients,
  • Résultats cohérents avec une précédente étude MABEASE (Lugtenburg Hematol Oncol 2015),
  • Utilisation de questionnaires validés dont un spécialisé « rituximab » (RASQ).

Points faibles :

  • L’étude n’a pas été conçue pour différencier les populations recevant du rituximab seul ou en association.
  • Les auteurs ne discutent pas du ressenti des patients du groupe A qui expérimentent deux transitions (IV à SC à IV) versus une seule transition pour le groupe B (IV à SC).

Conclusion/Implications en pratique :

Le design en cross over permet de confirmer les précédentes données de l’étude MABEASE. Sur la base d’un profil d’efficacité et de tolérance similaire, les patients confirment leur préférence pour la voie SC dans 2 questionnaires sur 3. L’avènement des anticorps monoclonaux administrés par voir SC semble répondre aux attentes des patients, en plus d’améliorer les contraintes des hôpitaux de jour en matière d’occupation de lit et de temps de présence des patients.

Rédigé par Marie DELMOTTE et Florian SLIMANO

D’après Rummel et al: Preference for subcutaneous or intravenous administration of rituximab among patients with untreated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma : results from a prospective, randomized, open-label, cross over study (PrefMab). Ann Oncol 2016. Publication avancée en ligne le 28 décembre. DOI: 10.1093/annonc/mdw685

Lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires : une origine infectieuse ?

Question évaluée : Le nombre de cas rapportés de lymphomes anaplasiques à grandes cellules chez les femmes porteuses d’implants mammaires (LAGC-AIM) a augmenté ces dernières années. Le lien entre implants mammaires et survenue du LAGC-AIM est aujourd’hui clairement établi. La présente étude a pour but la recherche d’un biofilm à la surface des implants mammaires incriminés. Les espèces bactériennes le constituant sont ensuite caractérisées afin de les comparer avec la flore retrouvée sur les implants mammaires incriminés dans les cas de contractures capsulaires (CC).

Type d’étude : Etude bactériologique prospective comparative des prothèses mammaires associées aux cas de LAGC et de celles responsables de CC.

Méthode :

- Patientes atteintes de LAGC-AIM et de CC ;
- Collecte des différentes prothèses explantées ; recherche de biofilm, estimation de la charge    bactérienne et caractérisation des espèces bactériennes en présence via des techniques de biologie moléculaire (PCR, pyroséquençage, FISH) ;
- Observation de la surface des implants en microscopie électronique à balayage (MEB).

Résultats :

  • Recueil prospectif de 26 implants (n=22 patientes) de patientes atteintes de LAGC-AIM plus 3 implants controlatéraux sur 4 centres, et de 62 implants (n=62 patientes) de patientes atteintes de CC de haut grade sur 6 centres pendant 5 ans,
  • Charge bactérienne : supérieure (p=0,035) dans les cas de LAGC et CC par rapport aux implants controlatéraux. Pas de différence entre les populations LAGC et CC.
  • Nature des bactéries :
    • Prédominance de Ralstonia spp. sur les implants associés aux LAGC (p<0,05)
    • Prédominance de Staphylococcus spp. sur les implants associés aux CC (p<0,001)
  • MEB : visualisation d’un biofilm et de cellules lymphomateuses sur les implants associés aux LAGC et d’un biofilm sur les implants associés aux CC.

Points forts : Cette étude est la première à rechercher un biofilm sur les implants mammaires associés aux LAGC et à caractériser les espèces bactériennes le constituant. Pour la première fois, l’hypothèse d’une étiologie infectieuse est avancée pour expliquer la survenue de cette forme rare de lymphome.

Points faibles :

  • Ralstonia spp. non retrouvée en surface de la moitié des implants associés au LAGC (9/19). Ce point n’est pas discuté par les auteurs.
  • Biofilm étudié sur un nombre réduit d’implants associés aux CC (12/62) sans justification des auteurs, avec dans certains cas la présence de Ralstonia spp.
  • Les périodes et lieux de recueil des prothèses ne sont pas détaillés de même que la flore locale, notamment Ralstonia spp., des lieux d’interventions.
  • Le prétraitement des échantillons biologiques collectés (matériel tumoral non frais ; recherche du biofilm appliquée à une portion limitée de tissu).

Conclusion: Cette étude démontre la présence quasi systématique de colonisation bactérienne sur les prothèses mammaires. Ce biofilm a un rôle avéré dans la survenue de contractures capsulaires ou de lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Bien quel ne soit ni nécessaire ni suffisante, la mise en évidence de Ralstonia spp. implique, selon les auteurs, le besoin de développer et diffuser une stratégie de prévention concernant la colonisation bactérienne de tels implants. Plus globalement, la raison expliquant le développement du biofilm et le type de bactérie impliqué doit être explorée.

Rédigé par Jean-Baptiste Pain & Lionel Tortolano

D’après Hu et al.: Bacterial Biofilm Infection Detected in Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. Plast Reconstr Surg, 2016 Jun;137(6):1659-69

Finalement, faut-il caper ou non les doses d’anticancéreux chez les patients obèses ? Le cas du cancer du sein

Question évaluée : Depuis 2012 il est accepté de ne plus plafonner, sauf exceptions, les posologies des anticancéreux à la borne historique de 2 m². Cette étude propose d’évaluer cependant l’intérêt d’un ajustement posologique chez le patient obèse traité pour cancer du sein. Trois décisions sont évaluées : ajustement au poids théorique, plafonnement à 2 m2 ou aucun ajustement posologique.

Type d’étude : étude prospective randomisée monocentrique évaluant les toxicités et l’efficacité de plusieurs types d’ajustement posologique chez les patients obèses.

Méthode : Inclusion de patients atteints de cancer du sein présentant un IMC > 30 kg/m². Randomisation dans deux bras de traitements :

  • Schéma dose-dense à base d’epirubicine + cyclophosphamide + docetaxel,
  • Schéma classique E+C suivi de docétaxel.

Dans une première phase les patients recevaient une dose calculée sur leur surface corporelle réelle ou une plafonnée à 2m². Dans la seconde phase de l’étude, pour des raisons de sécurité, les doses ont été ajustées sur le poids idéal ou maintenues plafonnées à 2 m². Une prophylaxie par G-CSF a été prescrite pour l’ensemble des patients selon les recommandations en vigueur.

Résultats : A posologie ajustée, les patients obèses ont présenté plus de neutropénies et en particulier de neutropénies fébriles que les non-obèses (p=0,008). Les résultats sont similaires pour les thrombopénies de grade 3-4 (p=0,034) et les évènements thromboemboliques (tous grade ; p=0,002) chez les patients obèses versus non-obèses.

Dans la population obèses, ceux dont la posologie n’est pas plafonnée font plus de neutropénies fébriles (G3-4 ; p=0,003) et de thrombopénies (G3-4 ; p=0,002). Il y avait également plus d’évènements thromboemboliques, de perturbations de la créatininémie, de flushs cutanés, de vertiges et diarrhées. En revanche les auteurs n’ont pas montré de différences sur la courbe de survie sans progression à 5 ans entre les différents groupes suivis.

Points forts : Analyse prospective de l’impact de l’ajustement posologique sur une grande cohorte de patients. Les cohortes de patients obèses à posologie plafonnée ou non sont comparables. L’étude apporte simultanément des informations sur les risques encourus par le patient obèse en oncologie et le risque de déplafonnement de la posologie.

Points faibles :

  • les groupes ne sont pas statistiquement identiques. En outre, les patients obèses sont statistiquement plus âgés et présentent un stade de leur pathologie significativement plus avancé,
  • la méthodologie est confuse avec des modifications d’ajustement posologique en cours d’étude. Ainsi le passage du calcul de la posologie sur la base du poids idéal ou le maintien à la posologie plafonnée est laissé au libre arbitre de l’investigateur,
  • les résultats obtenus ne sont pas discutés ou pondérés par sous-groupe de patient en fonction de la gravité de l’obésité. De même aucune mention de la co-médication n’est faite (notamment la prise en charge du diabète et des dyslipidémies attendues pour une cohorte de patient obèse).

Conclusion : L’ajustement posologique en oncologie pour le patient obèse ne semble pas répondre à une règle du tout ou rien. La décision d’ajustement sur le poids idéal ou plafonnement à 2 m² doit se faire au cas par cas en considérant notamment qu’il existe un risque de toxicité hématologique potentialisé par les thérapies associées et une distribution différente des principes actifs dans les tissus adipeux selon leur propriétés physico-chimiques. C’est aussi cela la médecine « personnalisée ».

Rédigé par Elisabeth BERMUDEZ et Lionel TORTOLANO

D’après Furlanetto J et al. : Higher rate of evere toxicities in obese patients receiving dose-dense (dd) chemotherapy according to unadjusted body surface area : results of the prospectively randomized GAIN study. Ann Oncol 2016; 27(11): 2053-9

Le sunitinib inhibe la fonction plaquettaire chez les patients cancéreux

Question évaluée : Le sunitinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (TK) indiqué dans le cancer du rein métastatique ou avancé (MRCC), les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), et les tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET). Un des effets indésirables fréquent du sunitinib est la survenue de saignements. Cette étude pose la question du rôle de sunitinib dans la diminution des fonctions hémostatiques des plaquettes, qui contiennent des protéines TK essentielles pour l’hémostase.

Type d’étude : Etude monocentrique ouverte, non randomisée. Analyse de l’effet du sunitinib, in vitro et in vivo, sur l’activation plaquettaire, l’agrégation plaquettaire et la formation du thrombus.

Méthode : Etude in vitro sur 15 échantillons sanguins issus de donneurs sains et incubés avec du sunitinib ou un solvant ; étude in vivo sur des échantillons sanguins issus de 8 patients atteints de MRCC versus 8 patients sains. Les analyses utilisent des méthodes d’immunofluorescence, western blot, agrégométrie, perfusion sur matrice de collagène, cytométrie en flux, et ELISA.

Résultats : Les plaquettes incubées avec sunitinib accumulent la drogue dans des granules. Le sunitinib inhibe in vitro et in vivo la phosphorylation de tyrosines induite par le collagène. Après incubation des plaquettes avec le sunitinib il est observé une réduction significative et dose-dépendante d’une part de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène et l’ADP et d’autre part de la formation du thrombus. La sécrétion plaquettaire de ?-thromboglobuline et du PDGF induite par le collagène est diminuée.

Après 14 jours de traitements par sunitinib, il est observé :

  • une réduction du taux de plaquettes moyen dans le groupe traité,
  • une réduction de l’activation et l’agrégation plaquettaire uniquement lorsqu’elle est induite par collagène (pas de changement lors de l’induction par l’ADP).

La formation du thrombus et l’exposition plaquettaire de phosphatidylsérine sont augmentées avant traitement comparé avec les sujets sains et diminuent significativement après 2 semaines de traitements.

Points forts : L’étude s’intéresse directement à l’effet du sunitinib sur les fonctions plaquettaires (il est déjà montré que les inhibiteurs non-sélectifs de TK ont des effets sur les TK plaquettaires).

L’étude montre une réduction de la libération plaquettaire du PDGF par le sunitinib, ce qui participe, avec l’inhibition du PDGF-R, à l’effet anti-angiogénique.

Points faibles : Seuls les patients atteints de MRCC sont étudiés alors que l’on sait qu’il existe des profils différents selon la pathologie (moins d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de GIST) et/ou le schéma d’administration (pas de fenêtre thérapeutique dans le pNET).

Les patients cancéreux avec métastases ont un risque thrombotique augmenté ce qui explique la formation supérieure du thrombus observée chez les patients avant traitement comparé au groupe sain. L’étude met en avant la réduction de la formation du thrombus après 14 jours de traitement sans préciser la normalisation de ce processus par rapport au groupe non-traité.

Conclusion/Implications en pratique : Le sunitinib réduit l’activation et l’agrégation plaquettaire ainsi que la formation du thrombus contribuant à un risque augmenté d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de MRCC. Une surveillance rapprochée du taux de plaquettes est recommandée ainsi que le TP et l’INR en cas d’association avec un anticoagulant.

Rédigé par Jérémie ZERBIT

D’après Sabrkhany et al. : Sunitinib uptake inhibits platelet function in cancer patients. Eur J Cancer, 2016; 66: 47-54

 

Intérêt du gingembre en prévention des nausées et vomissements chimio-induits

Question évaluée : Évaluer l’efficacité du gingembre dans la réduction des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) chez des patientes traitées par un protocole de type « AC » (adriamycine-cyclophosphamide) pour un cancer du sein.

Type d’étude : Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, en cross-over

Méthode : Inclusion de patientes atteintes d’un cancer du sein, traitées par un protocole AC et ayant présenté des nausées modérées à sévères ou des vomissements lors de la première cure de chimiothérapie. Randomisation selon deux groupes de patientes, inversés en cours d’étude (cross over) :

  • le premier groupe est traité par des gélules de 500 mg de gingembre deux fois par jour (sachant qu’un gramme de poudre contient environ 3,25mg de 6-gingerol),
  • le deuxième groupe est traité par placebo (groupe contrôle).

Traitement (ou placebo) pendant les 5 premiers jours du cycle 2 (C2) et du cycle 3 (C3). Entre C2 et C3 : Cross over.

Toutes les participantes étaient traitées par ondansetron et dexamethasone en prévention des NVIC et de l’ondansetron, de la domperidone ou du metoclopramide étaient autorisés en traitement de secours. La sévérité des nausées était évaluée par la patiente à partir d’un score établi grâce à une échelle visuelle allant de 0 (pas de nausées) à 100 (nausées incoercibles). La sévérité des vomissements était évaluée par leur fréquence quotidienne. L’objectif principal de l’étude était la réduction du score de sévérité des nausées. Les objectifs secondaires étaient : une diminution de l’incidence des vomissements, du taux d’utilisation des antiémétiques de secours, de l’incidence des réductions de doses et décalage de chimiothérapie et une évaluation des effets indésirables.

Résultats : Inclusion de 34 patients (n=19 patients dans le groupe traité et n=15 dans le groupe contrôle à C2). Sur l’objectif principal pas de différence significative du score maximal moyen des nausées (respectivement 35,36 et 32,17 pour le groupe traité et placebo ; p=0,3).

Résultats des objectifs secondaires : Sur les objectifs secondaires, aucune différence significative de l’incidence des vomissements (respectivement 26% et 29% pour le groupe gingembre et contrôle ; p=0,5), du taux d’utilisation des antiémétiques de secours et de l’incidence des effets indésirables.

Points forts :

  • étude en double aveugle, cross-over, randomisée, analyse en intention de traiter,
  • utilisation d’une produit pharmaceutique et non d’un complément alimentaire avec une teneur en 6-gingerol connue (dosage HPLC) et conforme à la pharmacopée américaine,
  • le biais engendré par l’utilisation d’une échelle analogique/évaluation par le patient lui-même est corrigé en théorie par le design en cross-over.

Points faibles : le score maximal moyen des NVIC chez les patientes traitées par placebo a été estimé à 60, et le nombre de patients à inclure en découle. Or l’étude a montré que ce score est d’environ 30 dans leur population. Les conclusions de cette étude ne sont possible que pour la population répondant aux critères d'inclusion.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude n’a pas permis de montrer de bénéfice quant à l’administration de gingembre dans la prévention des NVIC lors d’une chimiothérapie de type AC. Étant donné les études contradictoires concernant l’utilisation du gingembre dans les NVIC, il est encore très difficile de pouvoir clairement conclure à une efficacité (ou non-efficacité) de ce produit dans cette indication.

Rédigé par Coralie BOULANGER et Pierre COLIAT

D’après Thamlikitkul L et al. : Efficacy of ginger for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patient receiving Adriamycin-cyclophosphamide regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 6 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3423-8

 

Rôle protecteur du magnésium intraveineux vis à vis de la néphrotoxicité du cisplatine

Question évaluée : le cisplatine est un cytotoxique néphrotoxique provoquant des lésions directes au niveau du tube proximal et de la branche ascendante de l’anse de Henlé (altération de l’ADN, stress oxydatif, dysfonctionnement mitochondrial, inhibition de la synthèse des protéines). Le magnésium possède des propriétés néphroprotectrices donc le mécanisme est mal expliqué. Le but de cette étude était de :

  • Mettre en évidence l’effet néphroprotecteur du magnésium par voie intraveineuse chez des patients traités par cisplatine,
  • Caractériser la relation entre l’effet néphroprotecteur et magnésémie.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Cohorte de 58 patients atteint d’un cancer ORL ayant tous reçu un protocole à base de cisplatine 75mg/m² et docétaxel 75mg/m² au J1, 5-fluorouracile 750mg/m² du J1 au J5.

Deux groupes de patients (entre 2010-2012 et 2012-2015, respectivement) :

  • n=29 patients sans prémédication par magnésium (groupe contrôle)
  • n=29 patients avec prémédication par magnésium (2,46 grammes dilués dans du NaCl 0,9% et administrés 30 minutes avant le cisplatine).

L’hydratation commune à tous les patients comprenait 2500 mL de NaCl 0,9% + 300 mL de Mannitol 20%. La clairance de la créatinine (Clcr) était estimée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault et la néphrotoxicité selon les critères du CTCAE.

Résultats : Dans le groupe contrôle, n=5 patients ont présenté une néphrotoxicité à l’issue de la première cure et n=6 patients ont développé une néphrotoxicité lors des cures suivantes. Dans le groupe test, aucune néphrotoxicité n’a été notifiée (différence significative p<0,01 en analyse univariée) et les variations de la Clcr étaient plus faibles. Il n'y a pas eu de différence dans les profils de tolérance et d’efficacité. Il a été observé dans les deux groupes une diminution du magnésium plasmatique à des taux équivalents (effet hypomagnésémiant connu des sels de platine). Enfin l’administration concomitante d’AINS semblait être associé à une néphrotoxicité au cisplatine plus importante (p<0,02 en analyse univariée).

Points forts : Première étude mettant en évidence l’effet protecteur de la prémédication par du magnésium intraveineux et prenant en compte la magnésémie en parallèle.

Points faibles :

  • étude rétrospective, faible nombre de patients (et 90% de sujet masculins),
  • design ne permettant pas de déterminer le mécanisme de néphroprotection induit par le magnésium,
  • l’étude ne compare pas différentes doses de magnésium et ne permet donc pas de déterminer la dose nécessaire ou minimale pour prévenir efficacement la néphrotoxicité induite par le cisplatine.

 Conclusion/Implications en pratique : la prémédication par magnésium intraveineux semble avoir un effet protecteur sur la néphrotoxicité induite par le cisplatine mais ne dispense en aucun cas d’une hydratation importante. Des études prospectives testant plusieurs doses et schémas d’administration du magnésium seront indispensables pour caractériser l’effet néphroprotecteur du magnésium intraveineux.

Rédigé par Nelly LONCA

D’après Saito et al. : Premedication with intravenous magnesium has a protective effect against cisplatin-induced nephrotoxicity. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 3 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3426-5

Stabilité de 7 jours du carboplatine dans le NaCl 0,9% en poche PVC

Question évaluée : Le carboplatine est un alkylant largement utilisé en oncologie. Il existe beaucoup de données sur sa stabilité dans le glucose 5%, solvant préférentiellement recommandé dans les RCP. En revanche il existe très peu de données sur sa stabilité dans le chlorure de sodium, en partie du fait de la possible dégradation du carboplatine en cisplatine en présence d’ions chlorures [1]. Le département de pharmacie du MD Anderson a évalué la stabilité physico-chimique du carboplatine en poche de polychlorure de vinyle dans le NaCl 0,9% selon différentes conditions de stockage (température, lumière).

Type d’étude : étude de stabilité

Méthode :

  • stabilité physique : examen visuel (recherche d'un changement de coloration et apparition d'un précipité), examen subvisuel par turbidimétrie et comptage particulaire,
  • stabilité chimique : HPLC, détecteur DAD (λ=210 nm).

Résultats :

  • Examen visuel : pas de changement de coloration et absence de précipitation,
  • Turbidimétrie et comptage particulaire : pas de changement significatif (résultats non-présentés),
  • Stabilité chimique : la dégradation du carboplatine à température ambiante est inversement proportionnelle à sa concentration :
Concentration carboplatine Température 23°C Température 4°C
0,5 mg/mL 3 jours 7 jours
2,0 mg/mL 5 jours 7 jours
4,0 mg/mL 7 jours 7 jours

Points forts :

  • Examen par turbidimétrie (rarement fait dans les études de stabilité),
  • Méthode HPLC parfaitement décrite (composition phase mobile, colonne, débit, longueur, d’onde de détection,
  • La méthode décrite et utilisée est conforme aux « stability indicating» (démonstration de la capacité de la méthode à détecter et séparer la molécule de ses produits de dégradation. A l’aide d’une dégradation forcée,
  • Méthode linéaire et répétable validée,
  • Choix judicieux de présentation sous forme de tableau, coefficients de variation corrects, résultats cohérents.

Points faibles :

  • Absence de commentaires sur les produits de dégradation. En particulier, la présence de cisplatine (dont la toxicité est spécifique) est discutée en début de manuscrit mais lors de la démonstration de la capacité indicatrice de stabilité, lorsque les auteurs affirment que le carboplatine est bien séparé de ses produits de dégradation, le cisplatine n’est plus mentionné (donc pas identifié ?),
  • Absence de chromatogramme (pas un point faible en soi mais toujours préférable),
  • La définition de la stabilité physico-chimique utilisée est de 90% de la concentration initiale en solution alors qu’il est préférable de se borner à 95%, notamment pour les molécules cytotoxiques [2, 3].

Conclusion/Implications en pratique : Nous disposions de peu de données de stabilité du carboplatine dans du NaCl et cette étude nous apporte une stabilité de 7 jours à 4°C. Elle encourage donc une préparation à l’avance dans le cas d’une impossibilité d’utilisation du G5% par exemple. Encore une fois, on peut regretter l’absence d’investigations sur la possible présence de cisplatine.

 Rédigé par Laure CHAUCHAT et Pauline LIDER

D’après Myers AL et al.: Stability study of carboplatine infusion solutions in 0.9% sodium chloride in polyvinyl chloride bags. J Oncol Pharm Pract 2016; 22(1): 31-6

[1] Allsopp MA, Sewell GJ, Rowland CG, Riley CM, Schowen RL. The degradation of carboplatin in aqueous solutions containing chloride or other selected nucleophiles. Int J Pharm 1991; 69(3): 197-210

[2] International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, Stability testing of new drug substances and products – ICH Q1A(R2) Step 4, February 2003

[3] Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell GJ, Vigneron J, Trittler R, et al. Guidelinees for the practical stability studies of anticancer drugs: A European consensus conference. Ann Pharm Fr 2011; 69(4): 221-31

Étude d’une nouvelle interaction médicamenteuse entre pemetrexed et inhibiteurs de la pompe à proton

Question évaluée : Le pemetrexed, comme le méthotrexate, sont éliminés par un mécanisme de sécrétion tubulaire impliquant les transporteurs d’anions organique humains (hOAT). Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) inhibent hOAT3 majorant de fait la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance d’élimination. Une équipe japonaise a étudié l’interaction potentielle IPP - permetrexed.

Type d’étude : combinaison d’une étude expérimentale et d’une analyse rétrospective non-contrôlée

Méthode :

  • étude du mécanisme pharmacologique de pénétration cellulaire du pemetrexed en présence et absence d’IPP chez des cellules exprimant hOAT3 et détermination des constantes associées (Km, Vmax et IC50).
  • analyse rétrospective d’une série de patients traités par pemetrexed et carboplatine pour un cancer bronchique non-à petites cellules. Analyse multivariée sur la comédication avec les IPP, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), l’âge, la clairance de la créatinine (Cockroft-Gault), la dose de pemetrexed, les baselines de la NFS.

Résultats : L’étude pharmacologique mets en évidence une pénétration cellulaire concentration-dépendante du pemetrexed avec phénomène de saturation (Km 68,3±11,1 et Vmax 157±9 pmol/mg protéine/min). Les expérimentations avec IPP montrent pour le lansoprazole un potentiel inhibiteur compétitif important (IC50 0,57±0,17) comparé à un inhibiteur de référence (probénécide), qui n’est pas retrouvé chez les autres IPP testés.

Dans une cohorte de 108 patients, la consommation de lansoprazole apparaît comme (seul) facteur de risque indépendant de survenue d’une hématotoxicité par pemetrexed (OR 10,004 p=0,005) (7 des 26 patients recevant IPP et pemetrexed).

Point fort :

  • étude pharmacologique qui renforce les connaissances sur la capacité des IPP à interagir avec les transporteurs rénaux en démontrant avec le pemetrexed un effet similaire à celui connu avec méthotrexate.

Points faibles :

  • les auteurs justifient le caractère pertinent de l’interaction sur la base du critère FDA (Cmax/IC50?0,1) mais ne le démontrent que pour une dose de lansoprazole de 30 mg alors que la majorité des patients (87%) recevaient 15 mg par jour,
  • design retrospectif sur faible cohorte (108 patients, 26 sous IPP dont 15 sous lansoprazole),
  • biais de confusion des thrombopénies possiblement induites par la carboplatine non discuté.

Conclusion/Implications en pratique : C’est la première étude qui suggère une hématotoxicité du pemetrexed en cas d’association aux IPP. Le concept de combiner une approche expérimentale et clinique se révèle peut-être un mauvais choix car la faiblesse de cette dernière déteint sur la robustesse de l’étude expérimentale. Ce résultat préliminaire n’est pas suffisant pour incriminer le lansoprazole comme facteur d’exacerbation de l’hématotoxicité du pémétrexed. Cependant, cette étude a le mérite d’apporter un argument supplémentaire à la nécessité de rationnaliser l’usage des IPP chez les patients hospitalisés.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Ikemura K et al.: Lansoprazole exacerbates pemetrexed-mediated hematological toxicity by competitive inhibition of renal basolateral human organic anion transporter 3. Drug Metab Dispos 2016. Publication avancée en ligne le 27 juillet. DOI 10.1124/dmd.116.070722

Relation entre la concentration plasmatique d’imatinib et la survie sans progression dans le traitement des GIST en vie réelle

Question évaluée : Dans le traitement des GIST (Tumeurs Stromales Gastro-Intestinales), le suivi des concentrations plasmatiques revêt un caractère important. Des concentrations résiduelles d’imatinib faibles exposent les patients à une plus faible survie sans progression (SSP). Toutefois, il semble que cette donnée ne soit pas un critère de suivi suffisamment robuste du fait de l’observation par ailleurs d’une diminution d’environ 30% des concentrations résiduelles après 3 mois de traitement chez tous les patients. L’objectif de la présente étude est de corréler les concentrations plasmatiques résiduelles à la SPP en conditions de vie réelle afin de déterminer une concentration résiduelle efficace.

Type d’étude : Etude prospective multicentrique observationnelle en vie réelle.

Méthode : Patients atteints de GIST métastatiques ou non résécables recevant de l’imatinib à la posologie de 400 mg/j depuis l’initiation et dont il existe un dosage antérieur réalisé au minimum 3 mois après la première prise et avant la première progression. Dosage plasmatique sur demande motivée des cliniciens. Evaluation clinique (progression ou non) selon les grilles prédéfinies. Les seuls patients exclus sont les patients décédés sans progression ou non observant.

Résultats : 96 patients (42% de femmes) ont été suivis sur une durée médiane de 27 mois. Population similaire à la population GIST généralement admise (taux de mutation KIT similaire).

Une concentration plasmatique résiduelle (Crés) ? à 760 ng/mL semble, toute localisation tumorale confondue, suffisante pour garantir une SSP non-inférieure à celle précédemment publiée obtenue pour des Cmin de 1110ng/mL (dans le cadre d’un essai clinique et non en vie réelle).

Points forts :

  • Etude multicentrique en vie réelle sans critères d’inclusion restrictifs,
  • Mise en œuvre acceptable en routine clinique,
  • Outil intéressant en pharmacie clinique.

Points faibles :

  • Prélèvement plasmatique sur demande motivée du clinicien, non standardisé ou prédéfini ne permettant pas un suivi de l’évolution des Crés notamment le « temps » en Crés < Ceff ou Crés > Ceff,
  • De même, le métabolite pharmacologiquement actif n’est pas dosé,
  • Les biais de confusions (interaction médicamenteuse, albuminémie) ne sont pas discutés bien que connus pour interagir avec la corrélation réponse-Crés,
  • Pas d’analyse plus détaillée sur les patients GIST intestin grêle pour lesquels les courbes PFS sont identiques avant 2 ans quelle que soit la concentration résiduelle mesurée.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude démontre une nouvelle fois l’intérêt majeur d’un suivi plasmatique lors des traitements par imatinib et précise une concentration cible à atteindre pour améliorer la SSP.

La nouvelle concentration cible, obtenue en donnée de vie réelle, permet d’améliorer l’approche globale de prise en charge du patient notamment pour considérer le risque pharmacodynamique d’interactions pharmacocinétiques entre l’imatinib et des modulateurs de l’activité des cytochromes P450 ou des protéines de transport P-gp.

Rédigé par Lionel TORTOLANO

D’après Bouchet et al.: Relationship between imatinib trough concentration and outcomes in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours in a real-life setting. Eur J Cancer 2016; 57: 31-8

Stabilité des reliquats d’ipilimumab 4 semaines après ouverture

Question évaluée : Il s’agissait d’étudier la stabilité physico-chimique et biologique de l’anticorps monoclonal ipilimumab YERVOY® au cours du temps, à 5°C et à température ambiante, sur la solution concentrée à 5 mg/mL dans son flacon d’origine, après un premier prélèvement.

Type d’étude : Étude de stabilité

Méthode : L’étude a été réalisée sur 2 flacons d’ipilimumab prêts à l’emploi, placés à l’abri de la lumière (Opabag®), à 5 ± 3°C pour l’un et à température ambiante (20-25°C) pour l’autre. Les analyses ont été réalisées en triplicate à J0, J14 et J28. Les méthodes d’étude de la stabilité physico-chimique ont été : turbidimétrie à 350 nm, étude de la dérivée seconde en UV, chromatographie d’exclusion stérique (SEC) et ionique, DLS (Dynamic Light Scattering) et température d’agrégation thermique. L’activité biologique a été étudiée par un test in vitro fonctionnel d’inhibition compétitive par cytométrie de flux. Une étude en conditions stressées (jusqu’à 7 jours à 60°C) a permis de tester les méthodes comme étant indicatrices de stabilité.

Résultats : Aucune des méthodes réalisées n’a mis en évidence de modification notable au cours du temps et jusqu’à 28 jours, aux 2 températures testées, contrairement à ce qui a été observé après chauffage.

Points forts :

  • Résultats permettant de réaliser des économies importantes et ouvrant la voie à des études cliniques d’administration intra-tumorale,
  • Étude complète ayant étudié la stabilité physique, chimique et biologique.

Point faible :

  • Un seul flacon étudié par température, du fait du prix très élevé.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude permet de montrer que les reliquats d’ipilimumab peuvent être conservés jusqu’à 4 semaines après première utilisation dans les unités de préparation des anticancéreux, à 5°C et à l’abri de la lumière. Cette étude montre également que ce produit peut supporter sans problème une excursion à température ambiante, évitant ainsi le gaspillage de ce médicament très couteux.

 Rédigé par Pascale Bardo

 D’après Bardo-Brouard et al.: Stability of ipilimumab in its original vial after opening allows its use for at least 4 weeks and facilitates pooling of residues. Eur J Cancer, 2016; 58: 8-16

Bourses de recherche 2016

La Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO), en partenariat avec l’Académie Nationale de Pharmacie (ANP), attribue chaque année deux bourses de recherche en pharmacie oncologique  et en cancérologie destinées à soutenir des travaux de recherche dans les domaines de la pharmacie oncologique et de la cancérologie.

1 - Thème de la bourse

Le thème des bourses concerne des travaux de recherche appliqués ou fondamentaux dans le domaine de la pharmacie oncologique.

Les bourses, chacune d’un montant de 6000 €, sont réparties en :

- Une bourse « ANP - SFPO de pharmacie oncologique » destinée à soutenir un projet scientifique de nature appliquée en pharmacie oncologique
- Une bourse « ANP Elie Bzoura - SFPO » destinée à soutenir un projet de recherche scientifique de nature fondamentale en cancérologie

La bourse « ANP Elie Bzoura-SFPO », accordée en mémoire du Dr Elie Bzoura, éminent académicien, sera financée conjointement par les arrérages de sa donation à l’ANP et la SFPO

Les projets présentés consistent en des travaux pouvant être réalisés dans le cadre d’une pharmacie hospitalière, dans un laboratoire de recherche appliquée rattaché à un établissement d’hospitalisation publique ou privée, ou dans un laboratoire universitaire ou EPST travaillant en étroite collaboration avec un service pharmaceutique hospitalier. Pour la bourse de pharmacie oncologique, le responsable du projet doit être pharmacien.

Dans le cas où les projets présentés impliqueraient le respect de réglementations particulières, notamment dans le cadre de recherches biomédicales, le candidat est réputé prendre en charge les formalités afférentes, en particulier recueillir l’avis préalable d’un comité de protection des personnes.
Les lauréats s’engagent à consacrer l’intégralité de la bourse attribuée à la réalisation du projet de recherche proposé et à en présenter à la SFPO et l’ANP les résultats, ou, à défaut, l’état d’avancement du projet, l’année suivant l’obtention de la bourse. Un bilan d’utilisation des crédits devra être fourni. Toute communication écrite (mémoire, poster, publication, …) ou orale (séminaire, congrès, …) concernant les résultats du projet de recherche financé devra obligatoirement mentionner la participation financière de la SFPO et de l’ANP.
Les bourses ne pourront servir à financer des coûts de personnel. Les achats de matériels, consommables et divers réactifs seront effectués directement par les bénéficiaires des bourses qui en seront les propriétaires et en assureront l’entière responsabilité.
Le financement des bourses de recherche est assuré conjointement par l’ANP et la SFPO suivant des modalités fixées en commun par les conseils d’administration respectifs.
Les coûts de déplacement du jury sont pris en charge par la SFPO.

2 - Candidats

La bourse de pharmacie oncologique SFPO est attribuée à un pharmacien ou à une équipe pharmaceutique ayant une activité hospitalière publique ou privée.

3 - Candidature

Le dossier de candidature complet devra être envoyé par courrier postal et électronique au secrétariat de l’Académie Nationale de Pharmacie () et au vice président de la SFPO ()
La date limite de réception des dossiers complets est le 9 septembre 2016. Passée cette date les dossiers ne seront plus pris en compte.

Le dossier présenté par les candidats comprendra (annexe 1):(télécharger l'annexe 1)


- une lettre de candidature avec indication de la bourse postulée
- un résumé du projet d’une page
- une description du projet en 5 pages maximum, comprenant les éléments mentionnés ci- joint en annexe 1.
- le curriculum vitae du porteur de projet (1 page).
- Composition de l’équipe

4 - Jury

Le jury est composé de 6 membres indépendants et bénévoles, 3 issus de l’Académie de
Pharmacie et 3 de la SFPO, reconnus pour leurs compétences scientifiques dans le domaine de la cancérologie. La composition du jury n’est portée à la connaissance des candidats qu’après la date limite de réception des candidatures.
Les éventuels conflits d’intérêt pouvant exister entre les membres du jury et les candidats devront être déclarés.

5 - Délibération et proclamation du palmarès

Chaque membre du jury donne pour chaque dossier, une note accompagnée de sa justification. Le jury pourra décider la mise en place d'une grille d'évaluation afin de faciliter le déroulement de la délibération. En cas d'égalité, la voix du Président du comité scientifique est prépondérante. Un compte rendu de la délibération sera adressé pour validation à tous les membres du jury.
Le jury se réserve le droit de ne pas attribuer de bourse si la qualité des projets est jugée insuffisante.
La nomination des lauréats aura lieu à compter du début décembre. Ceux-ci seront informés par courrier et seront invités à participer à la séance annuelle de remise de prix de l’Académie en décembre et également aux journées de la SFPO les années où celles-ci se tiennent (frais de déplacements pris en charge).

6 - Communication et Publication sur la bourse

La SFPO et l'Académie nationale de Pharmacie pourront publier sur leur site Internet ou tous supports papier ou audiovisuel de leur choix (affichage, mailing, ...), au minimum pendant une durée de 2 ans, les résultats des travaux de recherche, notamment la liste des candidats et une brève description des dossiers présentés et des projets primés.
La SFPO et l'Académie nationale de Pharmacie pourront procéder à la présentation des bourses de recherche et à l'appel à candidature par tous moyens de leur choix, et notamment par affichage, moyens Internet, et dans le cadre de leurs actions d'information médicale.
Cette présentation devra mentionner que l'attribution des bourses de recherche est organisée en partenariat avec l'Académie Nationale de Pharmacie.

Contamination environnementale par cyclophosphamide : la robotisation fait-elle mieux que la préparation manuelle ?

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : La préparation centralisée des cytotoxiques au sein d’unités pharmaceutiques spécialisées sous isolateur ou hotte à flux d’air laminaire (HFAL) permet de protéger le personnel des contaminations environnementales des chimiothérapies, l’exposition cutanée restant la plus fréquente. La robotisation de cette activité permet en priorité d’augmenter la productivité. Le but de cette étude est de comparer la contamination environnementale consécutive à la préparation manuelle (HFAL) ou robotisée de cyclophosphamide (CP) pendant 4 jours consécutifs.

Type d’étude : Evaluation par contrôle analytique des contaminations de surface par CP pour deux procédés de fabrication et analyse comparative.

Méthode : Préparation manuelle ou automatisée de poches de CP durant 4 jours, par deux préparateurs différents pour chaque méthode. Prélèvements réalisés sur les surfaces des poches préparées, les gants, sols ; avant et après nettoyage sur les surfaces de préparation, de déchargement unitaire des poches et de stockage de l’ensemble des préparations. Analyse des échantillons par GC-MS/MS (limite de détection 0,2 ng/échantillon).

Résultats :

  • Préparations robotisées : sur les 50 échantillons de surfaces réalisées, 19 (soit 38,8%) étaient au-dessus de la limite de détection. Seules 3 poches (15%) sur les 20 analysées présentaient une contamination au CP. Les gants ne montraient aucune contamination. La surface de contamination la plus élevée se situait sous le bras articulé du robot, même après nettoyage,
  • Préparations sous HFAL : sur les 48 échantillons de surfaces réalisés, 30 (soit 62,5%) se trouvaient au-dessus de la limite de détection. La surface des poches (70%) était contaminée par du CP à des concentrations plus de deux fois supérieures aux autres zones prélevées ou aux gants (qui étaient également contaminés). En revanche, les surfaces de déchargement unitaire et de stockage de l’ensemble des préparations étaient peu contaminées. Aucune différence n’était visible avant et après nettoyage,
  • Il n’y avait pas de phénomène d’accumulation de la contamination au cours de la semaine.

Points forts : Cette étude met en évidence l’intérêt de la robotisation dans la réduction de la contamination des poches de médicaments préparés et envoyés dans les services. La contamination lors d’une préparation robotisée ne varie pas significativement de jour en jour. Elle confirme également que malgré les précautions prises pour travailler sous HFAL, la contamination environnementale reste présente et varie selon les opérateurs.

Points faibles : La méthode de nettoyage des surfaces n’est pas discutée et ne parait pas reproductible. Le taux résiduel dans la zone de travail du robot est supérieur à celui de la HFAL, pouvant constituer un risque de contamination tardive supplémentaire et lors des opérations de maintenance du robot. L’absence de comptage particulaire dans l’air de l’enceinte du robot est également à déplorer. Une comparaison au taux de contamination d’un isolateur aurait pu être un meilleur comparateur, plus proche des standards de fabrication des chimiothérapies. Le taux de contamination des avant-bras de l’opérateur sous hotte n’est pas mesuré. Enfin la contamination résiduelle n’est pas discutée vis-à-vis de la dose maximale tolérable de CP et des potentiels effets indésirables associés.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude démontre l’intérêt de la robotisation dans la diminution de la contamination environnementale lors de la préparation de cytotoxiques pour réduire la contamination des poches de chimiothérapie. Elle nécessiterait d’être complétée par une évaluation épidémiologique des taux résiduels d’anticancéreux dans les urines du personnel de l’établissement de soin afin de mesurer l’impact sanitaire global du déploiement d’un robot de fabrication. Enfin, cette étude confirme que la préparation sous HFAL nécessite une importante rigueur, un changement fréquent de gants et un nettoyage quotidien afin de limiter la contamination.

Rédigé par Elisabeth Bermudez et Lionel Tortolano

D’après Schierl R et al.: Environmental contamination by cyclophosphamide preparation: Comparison of conventional manual production in biological safety cabinet and robot-assisted production by APOTECAchemo. J Oncol Pharm Pract, 2016; 22(1): 37-45.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

La prévention par héparine de bas poids moléculaire n’améliore pas la survie dans le cancer bronchique : essai FRAGMATIC

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : Des données précliniques et cliniques suggèrent que les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) pourraient avoir une action anti-tumorale et un bénéfice sur la survie. Cette étude a pour objectif principal l’évaluation de l’impact d’une prévention systématique par HBPM sur la survie globale (OS) de patients traités pour un cancer bronchique.

Type d’étude : Essai clinique de supériorité randomisé multicentrique en ouvert (phase 3)

Méthode : Patients atteints d’un cancer bronchique (non-à petites cellules et petites cellules) ; la chimiothérapie est conforme aux recommandations ; randomisation 1 : 1, le groupe test reçoit en plus une prévention HBPM par daltéparine 5000 UI SC par jour pour un maximum de 24 semaines.

Résultats :

  • Inclusion de 2202 patients (1101 dans chaque groupe) : 60% d’hommes, 82% de cancer bronchique non-à petite cellule et 61% de diagnostic avec métastases.
  • Les données de survie indiquent une survie globale de 9,8 mois dans le groupe HBPM versus 10,2 mois dans le groupe témoin ; le taux de survie à un an était de 41,3% et 42,5% respectivement (HR 1,01 avec IC95% 0,93-1,10, p=0,814). L’ajustement sur les critères d’inclusions et les analyses en sous-groupes ont confirmé l’absence de bénéfice de daltéparine sur la survie globale.
  • A deux ans, les données de survie étaient similaires (17,7% versus 18,1% dans les groupes HBPM et témoins, respectivement).
  • En revanche, le taux de survie sans VTE à un an était significativement en faveur du groupe HBPM (94,1% versus 89,5%) avec un HR 0,57 (IC95% 0,42-0,79, p<0,01).

Points forts : cette étude est la première à tester dans un essai clinique d’envergure l’hypothèse de l’intérêt en survie des HBPM en prévention.

Points faibles : caractère ouvert de l’étude : biais potentiel dans la déclaration des d’incidents hémorragiques non-majeurs car ce critère inclus une modification du traitement par héparine (risque de sur-déclaration dans le groupe HBPM). On peut également noter le biais lié au suivi clinique et biologique du groupe HBPM.

Conclusion/Implications en pratique : l’objectif principal de l’étude n’est pas atteint. Cette étude a inclus des patients atteints de cancers bronchiques de tout statut. Les auteurs émettent l’hypothèse que l’intérêt d’une prévention systématique par HBPM ne concerne peut être que les stades précoces de la maladie. En cela, les résultats de l’essai TILT (Tinzaparin in lung tumors), qui n’a inclus que des patients atteints d’un cancer bronchique non-à petite cellule au stade précoce et opérés, sont attendus avec impatience.

Rédigé par Florian Slimano

D’après Macbeth F et al.: Randomized Phase III Trial of Standard Therapy Plus Low Molecular Weight Heparin in Patients With Lung Cancer: FRAGMATIC Trial. J Clin Oncol 2016; 34(5): 488-94

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Conséquences de la pénurie en acide folinique injectable : étude pilote évaluent l’efficacité, la tolérance et le cout d’une dose fixe d’acide folinique versus dose adaptée

Question évaluée : Comparer le coût, l’efficacité (survie globale et sans progression) et la fréquence des effets indésirables (EI) entre deux stratégies de posologie de l’acide folinique.

Type d’étude : Etude rétrospective déclarative monocentrique.

Méthode : Inclusion durant l’année 2012 de patient ayant reçu au moins une dose d’acide folinique injectable en association au 5-FU dans le cadre de cancers colorectaux. Les patients ont été répartis en deux groupes en fonction de leur âge et du stade du cancer : un groupe ayant reçu une dose fixe de 50 mg d’acide folinique en IV et le second groupe une dose d’acide folinique en IV variant de 200 à 500 mg/m² associée à la chimiothérapie. Le coût de la stratégie dose fixe a été comparé à une estimation du coût des quantités en acide folinique qu’aurait reçu les patients par an avec une dose adaptée à la SC. Un ajustement des coûts en fonction des reliquats perdus en production a été réalisé.

 

Résultats : Au total, 58 patients ont été inclus dans l’étude avec 29 patients répartis dans chaque bras (76% des patients étaient au stade métastatique). Pas de différences significatives dans la répartition des protocoles de chimiothérapie entre les deux groupes, excepté le protocole FOLFIRI.

 

Coût : Le coût total annuel des doses fixes d’acide folinique administrées aux patients est estimé à 983,35 $ pour le nombre total de milligrammes et à 3 933,41 $ en incluant les reliquats des flacons à 200 mg. En choisissant de fixer la dose d’acide folinique à 50 mg, l’établissement a économisé 1 580 et 3 400 doses sur l’année 2012 par rapport à une dose d’acide folinique de 200 et 400 mg/m² respectivement.  La dose fixe de 50 mg  a permis de réduire les coûts en acide folinique de 6 338 $ et 13 659 $ (7 863 $ et 15 277 $ en incluant le coût des reliquats de flacons) par rapport à une dose de 200 et 400 mg/m² respectivement. L’utilisation du lévofolinate, qui pouvait apparaître comme une alternative de choix dans un premier temps, aurait entraîné jusqu’à 22 892 $ de dépenses supplémentaires.

 

Efficacité : la médiane de survie sans progression n’est pas significativement différente entre les deux groupes (9,5 mois vs 8,8 mois dans les groupes dose fixe et en fonction de la SC, p = 0,254). De même, la médiane de survie globale est statistiquement comparable (28 mois avec dose fixe vs 36,2 mois dans le groupe dose en fonction de la SC, p = 0,923).

 

Toxicité : Les EI observés, de type thrombopénie, neutropénie, diarrhée et mucite sévère nécessitant une réduction de dose ou un décalage de cure sont identiques dans les deux groupes.

 

Points forts : Groupe homogène de patients. Originalité de l’étude car menée en réponse à une pénurie médicamenteuse de plusieurs années. Limitation des dépenses en ne diminuant pas l’efficacité et en conservant une bonne tolérance.

 

Points faibles : Puissance statistique faible car étude réalisée sur un petit nombre de patients, non contrôlée, ni randomisée. Evaluation du coût et de l’efficacité réalisée seulement dans une indication. Etude rétrospective basée sur du déclaratif pour les EI, donc un risque de les minorer.

 

Conclusion / Implications en pratique : Dans le même contexte, une deuxième étude propose de conserver une dose d’acide folinique en fonction de la surface corporelle mais réduite à 20 mg/m². Ces études montrent que les ruptures d’approvisionnement peuvent modifier les pratiques en permettant des économies de santé tout en conservant une bonne tolérance et une bonne efficacité.

Rédigé par Anne-Laure KIENLIN et Anne-Sophie LANG.

 

D’après Shank B, et al : Effects of the leucovorin shortage : Pilot study investigating cost, efficacy, and toxicity comparison of low fixed dose versus body surface area-adjusted leucovorin dosing in patients with resectable colon or metastatic colorectal cancer. J Oncol Pharm Pract, 2016. Publication avancée en ligne le 12 janvier. DOI: 10.1177/1078155215624262

Influence du Coca-Cola sur l’absorption de l’erlotinib chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules

[vc_row][vc_column][vc_column_text]Question évaluée : On sait que l’absorption digestive d’erlotinib est largement médiée par le pH gastrique et qu’une élévation du pH diminue la forme ionisée de cette base faible et donc sa biodisponibilité. Des études antérieures ont montré que l’association d’erlotinib et d’un inhibiteur de la pompe à proton (IPP) entrainait une diminution de la Cmax d’erlotinib de 61% et de l’AUC de 46%. L’interaction médicamenteuse est considérée en l’occurrence comme cliniquement pertinente. Partant du postulat que les sodas comme le Cola provoquent des acidités gastriques transitoires, une équipe néerlandaise a évalué l’impact de la prise d’erlotinib avec du Coca-Cola® chez les patients prenants en parallèle un IPP.

Type d’étude : Essai clinique de pharmacocinétique (PK) contrôlé, randomisé, en cross-over.

Méthode : Inclusion de patients atteints d’un cancer bronchique non-à petites cellules et traités par erlotinib. Constitution de deux groupes de patients : le premier était traité par erlotinib, le second par erlotinib et esomeprazole 40 mg.

La durée du suivi était de un mois comme suit :

  • durant les 15 premiers jours, erlotinib seul pour s’assurer de l’état d’équilibre,
  • répartition des patients en deux groupes, erlotinib et erlotinib+IPP
  • pour chaque groupe, randomisation sur la séquence :
  • durant les 7 jours suivants, la moitié des patients de chaque groupe prenait l’erlotinib avec 250 mL d’eau et l’autre moitié avec 250 mL de Coca-cola®,
  • Durant les 7 jours suivants, le véhicule d’administration était inversé (cross over),
  • Les prélèvements PK pour dosage plasmatique de l’erlotinib étaient effectués à J21 et J28 de l’étude, sur 24 heures.

L’objectif primaire était la différence relative entre l’AUCCola et l’AUCeau de l’erlotinib pour un même patient.

Résultats : Les deux groupes étaient composés de 14 patients. Dans le groupe erlotinib+IPP :

  • l’AUC0-12h (Cola) était supérieure de 39% (-12% à +136% ; p<0,004) par rapport à l’AUC0-12h (eau),
  • la Cmax était également significativement supérieure dans le groupe cola (+42% ; -4% à +199% ; p<0,019).

Dans le groupe erlotinib seul, l’influence du Coca-Cola® apparaissait beaucoup plus restreinte avec uniquement une légère augmentation de l’AUC de +9% (p<0,03) et la Cmax de l’erlotinib n’était pas statistiquement différente. La Tmax n’était pas modifiée dans les deux groupes entre Coca-Cola et eau.

Points forts : Cette étude très originale et bien construite méthodologiquement propose une solution à la gestion des interactions médicamenteuses entre certains inhibiteurs de tyrosine kinase et les IPP, particulièrement illustrée dans la littérature avec l’erlotinib. Les auteurs montrent également l’absence de risque de surdosage du « véhicule » Coca-Cola si le patient ne consomme pas d’IPP.

Points faibles : Malgré des résultats concluants, on note une variabilité PK interindividuelle importante qui mérite que d’autres études soient conduites sur le long terme. De même, les auteurs n’ont pas pu mesurer le pH gastrique des patients pour étayer leurs données. L’augmentation des AUC d’erlotinib induite par le Coca-Cola même si elle est significative ne semble pas permettre de retrouver un niveau d’exposition comparable à celui de l’erlotinib sans IPP.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude de PK trouve une application directe en pratique quotidienne et, dans les limites de l’étude, nous pourrions d’ores et déjà conseiller à nos patients la prise d’erlotinib avec du Cola dans la mesure où la prescription d’un IPP serait maintenue et justifiée. Il convient néanmoins de rester prudent sur la pertinence clinique de cet effet et ces patients sous IPP nécessitent un suivi strict (avec réalisation de dosages plasmatiques de l’erlotinib lorsque cela est possible). Des études de PK impliquant d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase avec des pKa faible et d’autres types de sodas acides devront être menées afin d’apporter des solutions à la gestion de ces interactions en pratique clinique.

Rédigé par Florian Slimano

D’après Van Leeuwen et al.: Influence of the Acidic Beverage Cola on the Absorption of Erlonitib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016; 34(12): 1309-14.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]

Liste des thèses

TitreThèmeAuteurFaculté de rattachementLienAnnée
Etude rétrospective des allergies aux cytotoxiques dans un service d’oncologie thoraciquePharmacie CliniqueCAPELLE HéloïseUniversité d'Aix-MarseilleConsulter la thèse2017
Etude des facteurs pronostiques de survie des carcinomes neuroendocrines Pharmacie CliniqueFREIS PatriciaUniversité Claude Bernard, LyonConsulter la thèse2017
Performance de l’outil DRUGCAM®
en activité réelle de production par la simulation
PharmacotechnieLAPLACE MarieUniversité de Poitiers2017
Diagnostic moléculaire du carcinome hépatocellulaire sur ADN circulantBiologie CliniqueLEBREDONCHEL Elodie Université de Lille 2Consulter la thèse2017
Sécurisation du circuit hospitalier de préparation des
chimiothérapies : application de l’analyse de risque
à priori
PharmacotechnieHENRY NicolasUniversité de Rouen2017
Mise en place de la caractérisation GCB / ABC des lymphomes diffus à
grandes cellules B par une technique de Reverse Transcription – Multiplex
Ligation-Dependent Probe Amplification
Recherche fondamentaleFUSARO Mathieu Université Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-MalabryConsulter la thèse2017
Perspective d'un suivi thérapeutique pharmacologique de l'évérolimus en cancérologie? Résultats d'une étude explorative de la relation concentration-effet de l'évérolimusPharmacie CliniqueDEPPENWEILER MarineUniversité de Bordeaux2017
Analyse préliminaire des risques appliquée à la mutualisation de la préparation de médicaments anticancéreuxPharmacotechnieGERAUDIE Bastien Université de Paris Descartes2017
Evalutation de l'impact clinique des allo-immunisations humorales anti-HLA du couple donneur-receveur avant et après greffes haplo-identiques non manipulées avec conditionnement non myéloablatifPharmacie CliniqueBESBES IbtissemUniversité d'Aix-Marseille2017
Caractérisation des lymphocytes T CD4 et CD8 PD-1+ chez des patients atteints d'un cancer métastatique et traités par des anticorps antagonistes de la molécules PD-1Recherche fondamentaleDUPRAZ LouiseUniversité Paris-Descartes2017
Neurotoxicité de l’oxaliplatine :
de l’exploration clinique à la prise en charge éducative de la neuropathie
Pharmacie CliniqueDELMOTTE Jean-Baptiste Université Paris Sud - Paris SaclayConsulter la thèse2017
Impact des réductions arbitraires des doses de cytotoxique sur le devenir des
patients obèses atteints de lymphome diffus à grandes cellules B
Pharmacie CliniqueGAY CarolineUniversité de NantesConsulter la thèse2017
Prise en charge du risque professionnel lié à l’exposition aux agents anticancéreux : enquête régionale dans les établissements de santé de LorrainePharmacologie / PharmacocinétiqueGIOVANELLI MorganeUniversité de Lorraine2017
Implication des transporteurs rénaux OCT2, MATE1 et MATE-2K dans l'intéraction Pazopanib/CisplatineRecherche fondamentaleSAUZAY ChloéUniversité Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2017
Imagerie in-vivo du microenvironnement tumoral du myélome
multiple par TEMP/CT
Recherche fondamentaleCOSTES JulienUniversité de LimogesConsulter la thèse2017
Étude de l’effet du bévacizumab sur la survie des patients atteints de glioblastome au Centre Georges François Leclerc entre 2004 et 2014Pharmacie CliniqueTANG RaksamyUniversité de BourgogneConsulter la thèse2017
Bactériologie et Cancers : vers de nouvelles stratégies thérapeutiquesBiologie CliniqueALBERT QuentinUniversité de CaenConsulter la thèse2017
Surveillance urinaire des professionnels de santé exposés
aux antinéoplasiques en oncologie : étude pilote
canadienne et perspectives françaises
PharmacotechniePOUPEAU CélineUniversité de LorraineConsulter la thèse2017
Traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire par pomalidomide : expérience au CHU de DijonPharmacie CliniqueGUENEAU PaulineUniversité de Bourgogne2017
Etat des liex sur la prévention et la gestion des nausées et vomissements chimio-induits en onco-hématologie pédiatrique : pour une optimisation des prises en chargesPharmacie CliniqueMOUFFAK SamiaUniversité Paris SudConsulter la thèse2017
Association d’une chimiothérapie à base de platine au cetuximab (protocole EXTREME) dans les cancers des voies aérodigestives supérieures : étude rétrospective dans un Centre de Lutte Contre le CancerPharmacie CliniqueREGNIER-GAVIER OlivierUniversité de Strasbourg2017
Formation continue des préparateurs en pharmacie hospitalière travaillant en unité de préparation des anticancéreuxPharmacotechnieMOINE MarionUniversité Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2017
Evaluation de l'activité anticancéreuse d'un nouveau dérivé pyrrolo-pyrimidine (PP-13) ciblant les microtubules dans les cancers broncho-pulmonaires non-a-petites cellules résistantsPharmacie CliniqueGILSON PaulineUniversité Grenoble Alpes2017
Place de l’estramustine phosphate dans le traitement du cancer du sein métastatique
et évaluation de l’expérience du centre expert des maladies du sein
de l’hôpital Tenon
Pharmacie CliniqueGAUDAS JulienUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2017
Evaluation de la toxicité rénale du phosphate d’étoposide administré à haute dose dans le conditionnement de greffe de cellules souches hématopoïétiques en hématologie pédiatrique : étude rétrospective monocentriquePharmacie CliniqueBARNOUD DelphineUniversité de Lille 22017
De la versatilité des cellules de Sézary circulantes et résidentesBiologie CliniqueROELENS MarieUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2017
Mise en place d'une consultation pharmaceutique pour les patients traités pour myélome multiple. Etude préliminaire à une éducation thérapeutique Pharmacie CliniqueMARTIN AudreyUniversité de CaenConsulter la thèse2017
Analyse rétrospective de l'utilisation du Bévacizumab en association

à l'lrinotecan chez les patients atteints de glioblastome récidivant au Centre Paul Strauss entre
2007 et 2013
Pharmacie CliniqueBESSON CharlotteUniversité de StrasbourgConsulter la thèse2017
Place
du
pharmacien
clinicien
dans
une
consultation
pluridisciplinaire
d’oncogériatrie
en
ambulatoire
:
intérêts
et
perspectives
Pharmacie CliniqueCHOUKROUN ChloéUniversité de Montpellier2017
Physicochimie des anticorps thérapeutiques :
Impact de la séquence primaire sur l’agrégation
Recherche fondamentaleBRACHET GuillaumeUniversité François Rabelais de ToursConsulter la thèse2017
Réorganisation d'une unité de production hospitalière de
chimiothérapies par une méthode Lean Six Sigma
PharmacotechnieMARTIN VincentUniversité de Grenoble2017
Optimisation du diagnostic des thrombopénies constitutionnelles par l’utilisation des paramètres plaquettaires morphométriquesBiologie CliniqueDOUCET François-XavierUniversité de LorraineConsulter la thèse2017
Gestion des risques et simulation en santé : application au secteur de reconstitution des chimiothérapiesPharmacotechnieGIRAULT ChloéUniversité Toulouse III Paul Sabatier2017
Évaluation du coût d'un cancer du rein métastatique en Franche-ComtéPharmacoeconomie / Santé publiqueCHOLLEY TiphaineUniversité de Franche-Comté2017
Etude de faisabilité de la mise en place d'automates pour la préparation des chimiothérapies au sein des unités de reconstitution des cytotoxiques de l'assistance publique des hôpitaux de Marseille (AP-HM)PharmacotechnieGRIMAUX JulieUniversité d'Aix-MarseilleConsulter la thèse2017
Liquides d’épanchements: analyse par l’hématimètre XN (SYSMEX®), évaluation de la formule automatisée et mise en évidence des cellules pathologiques par cytométrie en fluxBiologie CliniqueGERARD DelphineUniversité de Lorraine2017
Implication de la voie mTORC1 dans le contrôle de
la glycolyse dans les leucémies aigües myéloïdes
Recherche fondamentaleBARREAU SylvainUniversité de Paris Descartes2017
Evaluation et optimisation des pratiques de perfusion dans un centre de lutte contre le cancerPharmacie CliniqueBOURHIS MatthieuUniversité Paris Sud, Faculté de pharmacie de Chatenay-MalabryConsulter la thèse2017
Etude des polymorphismes du VEGF dans le développement du carcinome rénal chez les patients
transplantés rénaux
Recherche fondamentaleQUINTON Marie-CharlotteUniv. de Picardie, Jules VernesConsulter la thèse2017
Formation des préparateurs en pharmacie au sein d'une unité de préparation des cytotoxiques : conception, mise en œuvre et évaluation d'un dispositif de formation initiale et continuePharmacotechnieCARRE épouse MALAVAL Nathalie Université de Paris Descartes2017
Adaptations posologiques du 5-fluorouracile, de la capécitabine et de l'irinotécan après génotypage de la DPYD et de l'UGT1A1 et phénotypage de la DPD : analyse des pratiques au CHU de Limoges et à l'institut universitaire du cancer de Toulouse (IUCT) OncopolePharmacie CliniqueANQUETIL MarieUniversité de BordeauxConsulter la thèse2017
La spécialité Ifosfamide EG® engendre-t-elle plus d'encéphalopathie que la spécialité Holoxan®? Etude au CHU de GrenoblePharmacie CliniqueVIARD GAUDIN GwendalUniversité de Grenoble Alpes2017
Intérêt de l'activité de la cytidine deaminase dans la prise en charge des patients traités par AzacitidineBiologie CliniqueKIMBIDIMA-MAKOUNDOU ReineFaculté de Pharmacie Aix-MarseilleConsulter la thèse2017
Développement et
évaluation de
nanoparticules
dérivées du
poly(acide malique)
ciblant les cellules
hépatiques
cancéreuses
humaines
Recherche fondamentaleVENE EliseUniversité de RennesConsulter la thèse2017
Mise en place du contrôle analytique des préparations de chimiothérapies injectables pédiatriques sur automate QCPrep+Contrôles analytiquesCHOUQUET
Thibaut
Univ. Paris DescartesConsulter la thèse2017
Trastuzumab par voie sous-cutanée : quels impacts en pratique?Pharmacie CliniqueLECA MarionUniversité d'Aix-Marseille2017
Changement de pratiques au CHU Ste-Justine (Montréal) :

Mise en place des perfusions rapides de rituximab dans une population pédiatrique
Pharmacie Clinique Oncologique LEGEAY Clément Université d'Angers2015
Cytotoxiques injectables en dose standard préparés par lot : Stabilité microbiologique et test d'intégrité physique des conditionnementsStabilitésMATHERON AgnèsUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Neurotoxicité induite par le Thiotepa haute dose en oncopédiatriePharmacologie / PharmacocinétiqueMARITAZ ChristopheUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Évaluation du risque d'exposition professionnelle lié à la manipulation des cytotoxiques dans une unité d'hospitalisation de jour d'oncologie digestivePharmacotechnieREITTER DelphineUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Standardisation des doses d’anticancéreux : enquête européenne et extension du concept aux services d’Hépato-Gastroentérologie, de Pneumologie et de Neurologie du CHU de NancyPharmacotechnieLOBODA CarolineUniversité de Lorraine2015
Chimiothérapie métronimique : stratégie thérapeutique originale et prometteuse en oncologie pédiatriquePharmacologie / PharmacocinétiqueBONDARENKO MarynaUniversité d'Aix-MarseilleConsulter la thèse2015
Efficacité de l'association Bevacizumab-Paclitaxel en pratique clinique oncologique courante. Étude comparative de 2 groupes de patientesPharmacie Clinique Oncologique AIT ICHOU MyriamUniversité de Lyon, Claude Bernard2015
Prévention des erreurs médicamenteuses en cancérologie par la simulation : Simmeon-PrepPharmacie Clinique Oncologique SARFATI LauraUniversité de Lyon, Claude Bernard2015
Enjeux de la caractérisation des altérations moléculaires du cancer médullaire de la thyroïde sur l'émergence des thérapies ciblées : illustration par le développement clinique d'un inhibiteur de tyrosine kinase, le LucitanibRecherche fondamentaleCROUX BELGODERE LaetitiaUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Effet des adipocytes sur la progression tumorale de cellules cancéreuses d’origine hématopoïétique et rôle de l’adénosineRecherche fondamentaleBOSSARD CécileUniversité de Lyon, Claude BernardConsulter la thèse2015
Evaluation d’un nouveau score diagnostique par

cytométrie en flux, le RED-score, dans les syndromes

myélodysplasiques
Biologie CliniqueMAURER MaximeUniversité de Strasbourg2015
Esanté : Intérêt dans la prise en charge des pathologies chroniques

Evaluation des applications mobiles de santé en Oncologie et propositions de nouveaux outils
Pharmacoeconomie / Santé publiqueBROUARD BenoitUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Sécurisation de la préparation et de l’administration par voie centrale des préparations anticancéreuses injectables au Centre Hospitalier Bretagne SudPharmacie Clinique Oncologique LATOUCHE HélèneUniversité de NantesConsulter la thèse2015
Prise en charge du carcinome hépatocellulaire par chimioembolisation lipiodolée : comparaison de deux stratégies thérapeutiquesPharmacie Clinique Oncologique TAVERNIER JérômeUniversité de Bourgogne2015
Sous-traitance des chimiothérapies anticancéreuses : Etude d’une coopération public-privéPharmacotechnieBESSONE MarionUniversité d'Aix-Marseille2015
Identification et caractérisation des cellules tumorales circulantes dans le cancer colorectalRecherche fondamentaleGRILLET FannyUniversité Montpellier I2015
Évaluation post-autorisation de mise sur le marché de l’efficacité et de la tolérance du topotécan injectable dans le traitement du cancer bronchique à petites cellules au Centre Antoine LacassagnePharmacie Clinique Oncologique FERREIRA VanessaUniversité d'Aix-Marseille2015
Amélioration des modalités d'administration du 5-Fluorouracile en perfusion continue chez les patients atteints de cancer colorectal et pris en charge sur le groupe hospitalier sud du CHU de BordeauxPharmacie Clinique Oncologique LEYMOND SoizicUniversité de Bordeaux2015
Evaluation de la fraction libre du Voriconazole et corrélations clinico-biologiquesPharmacologie / PharmacocinétiqueFLORENT AurélieUniversité de Bordeaux II, Victor Segalen2015
Etude rétrospective de la mutation L265P de MYD88 et du suivi de 26 cas de lymphocytose B monoclonale au CHU Limoges entre 2005 et 2012Recherche fondamentaleLECHEVALIER NicolasUniversité de Limoges2015
Potentialisation in vitro de l’effet antiprolifératif de l’ibrutinib par la dexamethasone sur les cellules lymphoïdes B. Application à la leucémie lymphoïde chronique.Recherche fondamentaleMANZONI DelphineUniversité de Lyon, Claude Bernard2015
Ciblage de l’axe EGFR/mTOR/HIF-1α dans les cancers des voies aérodigestives supérieuresRecherche fondamentaleCOLIAT PierreUniversité de Strasbourg2015
Les préparations hospitalières : partie intégrante de l'organisation de l'unité de production des anticancéreux de l'hôpital St LouisPharmacotechnieMENARD CarolineUniversité de Paris Descartes2015
La chimiothérapie métronomique en oncologie pédiatrique : principes et illustrations au CHU de ReimsPharmacologie / PharmacocinétiqueLAUGUEUX AuroreUniversité de Rennes 1Consulter la thèse2015
Suivi de l'efficacité et des effets indésirables de l'Axitinib après sa commercialisation à l'institut Claudius RegaudPharmacologie / PharmacocinétiqueMOLINIER AliciaUniversité de Toulouse III, Paul Sabatier2015
Chimiothérapies dans le cancer colorectal : évaluation des modifications de prescriptionsPharmacie Clinique Oncologique THIBAULT VanessaUniversité Montpellier IConsulter la thèse2015
Traitement de la réactivation du virus Epstein Barr par le Rituximab chez les patients allogreffés de cellules souches hématopoiétiques : efficacité et tolérance. Étude rétrospective au CHU de MontpellierPharmacie Clinique Oncologique ALARY VirginieUniversité Montpellier I2015
Évaluation de l’ADN circulant dans le plasma de patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules BRecherche fondamentaleDE SAINT JORE MylèneUniversité de Rennes 12015
Développement d’un suivi pharmaceutique des patients traités par anticancéreux oraux dans le cancer du reinPharmacie Clinique Oncologique POULAT CharlotteUniversité de Strasbourg2015
Evaluation préclinique d'un traceur TEP dédié à l'étude fonctionnelle de la P-Glycoprotéine au niveau de la barrière hémato-encéphaliqueImagerieMARIE SolèneUniversité de Paris Descartes2015
Le vismodegib : revue de la littérature et expérience dans la prise en charge du cancer basocellulaire au CHU de BordeauxPharmacie Clinique Oncologique STREICHER CarolineUniversité de Bordeaux2015
Étude de comparaison des allogreffes de moelle osseuse après conditionnement myéloablatif standard ou conditionnement myéloablatif à toxicité réduite dans les leucémies aigues myéloïdes et les syndromes myélodysplasiquesPharmacie Clinique Oncologique PAYSANT CélineUniversité Montpellier IConsulter la thèse2015
Sécurisation du circuit du médicament et pharmacotechniePharmacotechnieCORREARD FlorianUniversité d'Aix-Marseille2015
VSM et OBEYA, 2 outils de LEAN Management au service de la Pharmacie HospitalièrePharmacie Clinique Oncologique DESCOUT JérômeUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2015
Évolution de la base de données Stabilis® : Création d’un système de cotation des publications relatives aux études de stabilité de médicaments anticancéreuxStabilitésLIDER PaulineUniversité de Lorraine2015
Instauration d’un processus de qualification du personnel à la manipulation des médicaments anticancéreux, de la Pharmacie à Usage Intérieur de Centre Hospitalier d’AgenPharmacotechnieROUGE NicolasUniversité de Toulouse2015
Tolérance du docétaxel selon la formulation de la spécialité Taxotere® : étude rétrospective sur 107 patientes traitées pour un cancer du sein localisé au Groupe Hospitalier Diaconesses – Croix Saint-SimonPharmacologie / PharmacocinétiqueCHANAT CédricUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2015
Pratiques de prescription des inhibiteurs de tyrosine kinase et impact clinique et biologique dans le traitement de la LMCPharmacie Clinique Oncologique LANG Anne-SophieUniversité de Bourgogne2015
Effets indésirables induits par les chimiothérapies anticancéreuses : optimisation de l'analyse pharmaceutiquePharmacie Clinique Oncologique ROSE JimmyUniversité de Paris Descartes2015
Rôle de l’hypoxie et de l’héparanase dans la signalisation HGF/SF-METRecherche fondamentaleMEKKI Meriem SarahUniversité de Lille 22015
Taux de PSA et performance de la TEP à la [18F]fluorocholine dans la détection des récidives de cancer de la prostate : revue de la littérature et étude sur 195 patientsBiologie CliniquePARET AudreyUniversité de Paris Descartes2015
La standardisation des doses : une méthode pour optimiser la préparation des anticancéreux au Centre Hospitalier de VersaillesPharmacotechnieCALLANQUIN MarieUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2015
Étude de nouveaux biomarqueurs tumoraux et détermination de leurs impacts sur la réponse aux thérapies ciblées dans le traitement du cancer du seinBiologie CliniqueLION MaëvaUniversité de LorraineConsulter la thèse2015
Mutations de isocitrate déshydrogénases dans les leucémies aigües myéloïdes : vers de nouvelles approches thérapeutiquesRecherche fondamentaleBOUTZEN HélénaUniversité de Toulouse III, Paul Sabatier2015
Étude clinique et économique de la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules au stade avancé ou métastatiquePharmacoeconomie / Santé publiqueHUGUES MarionUniversité de Franche-Comté2015
Préparation des médicaments anticancéreux : mise en œuvre et évaluation d'un outil de formation théorique à destination des préparateurs en pharmacie hospitalièrePharmacotechnieDANGUY DES DESERTS LaureneUniversité de Poitiers2015
Toxicités d'une chimiothérapie adjuvante séquentielle FEC 100-Docétaxel dans le traitement du cancer du sein Etude comparative entre les patientes de plus et de moins de 65 ansPharmacie Clinique Oncologique BOIN ChristopherUniversité de Strasbourg2015
Tff1 Et Tff3 Dans Les Cancers Du SeinRecherche fondamentaleDELPOUS StéphanieUniversité de StrasbourgConsulter la thèse2013
Lerlotinib Est-Il Un Candidat Au Suivi Thérapeutique Pharmacologique ?Pharmacologie / PharmacocinétiquePETIT-JEAN EmilieUniversité de Strasbourg2013
Optimisation De La Production D'Une Unité De Préparation Des Anticancéreux : Les Préparations Hospitalières.PharmacotechnieGAUTHIER MatthieuUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2013
Interet Du Bevacizumab Associe A Une Chimiotherapie Combinant Le Fluorouracile Et La Vinorelbine Dans Le Cancer Du Sein Metastatique Chez Des Femmes Prealablement Traitees Par Un Taxane.Pharmacie CliniqueFINZI JonathanUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-MalabryConsulter la thèse2013
Prise En Charge Des Neutropenies Febriles Apres Chimiotherapie Dans Le Cancer Bronchique : Etude Retrospective Dans Le Service De Pneumologie Du Chu De CaenPharmacie CliniqueBREUIL CécileUniversité de Caen2013
Evaluation De La Valeur Prédictive De L'Origine Cellulaire
Gc/Nongc Sur La Réponse Métabolique Des Traitements De
Première Ligne Des Patients Atteints De Lymphome B Diffus À
Grandes Cellules
Pharmacologie / PharmacocinétiqueVERRIERE BenjaminUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2013
Leucémies Aiguës Myeloïdes Secondaires Aux Traitements Dans Le Cancer Du Sein : Etude De Pharmaco-Epidemiologie Au Sein D’Un Centre De Lutte Contre Le Cancer.Pharmaco-économie / Pharmaco epidémiologieCORNEN StéphanieUniversité d'Aix-Marseille2013
Actualisation Des Protocoles Antiemetiques Associes Aux
Chimiotherapies Au Chi De Creteil Création D’Outils Pratiques Et Évaluation De L’Impact Sur Les Patients
Pharmacie CliniqueTHIRIAT NadineUniversité de Paris Descartes2013
Chimiothérapie Orale : Optimisation Du Lien Ville/Hôpital
Elaboration D’Un Dispositif De Coordination Entre L’Institut Bergonié Et Les Pharmacies D’Officine
Pharmacie CliniqueRENARD Pierre-YvesUniversité de LimogesConsulter la thèse2013
Intérêt D'Une Consultation Pharmaceutique Dans La Prise En Charge
Des Interactions Médicamenteuses Des Patients De Plus De 65 Ans
Recevant Un Traitement Médical Pour Cancer.
Pharmacie CliniqueSTEVE-DUMONT MarieUniversité MontpellierConsulter la thèse2013
Impact Des Comorbidites Sur L’Efficacite Et La Toxicite Des Immunochimiotherapies Prescrites En Premiere Ligne Dans La Leucemie Lymphoïde Chronique : Etude Rétrospective De 209 Patients Dans Le Réseau OncomipPharmacie CliniqueBOUVET EmmanuelleUniversité de Toulouse III, Paul Sabatier2013
Chimiothérapies Injectables À Domicile En Région Centre :
État Des Lieux Et Perspectives
Pharmacie CliniqueCOUDER FannyUniversité de PoitiersConsulter la thèse2013
Evaluation De L’Efficacité Et De La Toxicité Du Protocole Folfox En 1Ère Ligne Dans Le Cancer Colorectal Métastatique Chez Des Patients En Surpoids Ou Obèses Ou Ayant Une Surface Corporelle Supérieure À 2 M2Pharmacie CliniqueDUQUESNE JulienUniversité de Paris 11, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2013
Etude Rétrospective Monocentrique : Coût-Efficacité D'Une
Mobilisation Des Cellules Souches Périphériques Pour L'Autogreffe
De Patients Mauvais Mobilisateurs Atteints De Myélome Multiple Ou
De Lymphome Mobilisés Ou Non Par Plerixafor
Pharmaco-économie / Pharmaco epidémiologieLOISON AurélienUFR de Rouen2013
Securisation De La Prise En Charge Medicamenteuse :
Apport D’Une Nouvelle Methode D’Analyse De Risques
Appliquee Au Circuit Des Chimiotherapies
Pharmacie CliniqueCOMTE HélèneUniversité de Lille 22013
Impact Des Biotherapies Sur Le Pronostic Et Le Coût
De Prise En Charge Du Cancer Colorectal Metastatique
Pharmaco-économie / Pharmaco epidémiologieBICHARD DamienUniversité de Franche-Comté2013
Evaluation Des Pratiques De Prescription Des Serologies Et Des Charges Virales Du Virus Epstein-Barr Chez Les Greffes De Rein Et De Cellules Souches Hematopoietiques Aux Hopitaux Universitaires De StrasbourgPharmacie CliniqueFILALI FécelUniversité de Strasbourg2013
Le Composé 4321 : Étude D'Une Nouvelle Molécule Anti Angiogène Ayant Pour Cible Le Récepteur Au Vegf De Type 1 (Vegfr-1)Recherche fondamentaleALILI Jean-MeidiUniversité de Paris Descartes2013
Le Chemin Clinique Du Patient Recevant Une Chimiothérapie À L'Hôpital De Jour : En Route Vers Le Lean ManagementPharmacie CliniqueKLASEN AlisonUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2013
Chimiotherapie Hyperthermique Intraperitoneale Peroperatoire : Etude Des Risques De Contamination Du Personnel Par Les Sels De Platine Au Bloc OperatoirePharmacie CliniqueGASTAUT NadiaUniversité Montpellier 12013
Etude De L’Hétérogénéité Moléculaire Et De La Réponse Thérapeutique
Des Néoplasies Myéloprolifératives Bcr-Abl1 Négatives
Recherche fondamentaleLESTEVEN ElodieUniversité de Paris Descartes2013
Suivi Therapeutique Pharmacologique Du Methotrexate Dans Le Cadre Des Protocoles Haute Dose En Hematologie Pediatrique : Analyse D’Une Cohorte MonocentriquePharmacologie / PharmacocinétiqueGUERRIERO EmilieUniversité de Lille 22013
Posologie Élevée De Ganciclovir Pour Le Traitement Des Infections À
Cytomégalovirus En Hématologie Pédiatrique : Etude De La Cinétique
Des Charges Virales
Pharmacologie / PharmacocinétiqueCHAUVIN CécileUniversité de Lyon, Claude Bernard2013
Evaluation Du Bénéfice Et De La Tolérance Des Anthracyclines Après La Première Ligne Métastatique Chez Des Patientes Atteintes De Cancer Du SeinPharmacie CliniqueBERNHARD SandrineUniversité de Franche-Comté2013
Manipulation Des Cytotoxiques En Milieu Hospitalier :
Outil D’Évaluation Du Risque D’Exposition Chimique Professionnelle
PharmacotechnieLê Laetitia Minh MaiUniversité de Paris 11, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2013
Étude De L'Impact De L'Utilisation De La Formule Mdrd Pour L'Estimation De La Fonction Rénale Des Patients Traités Par Sels De Platine Au Chru De ToursPharmacie CliniqueKUZZAY Marie-PierreUniversité de Tours, François RabelaisConsulter la thèse2013
Evaluation Des Pratiques Professionnelles : Audit Clinique Sur
L’Utilisation De La Rasburicase Dans Le Syndrome De Lyse Tumorale
Pharmacie CliniqueANNEREAU MaximeUniversité de Paris DescartesConsulter la thèse2013
Communication Patient : Elaboration D'Outils D'Information Sur Le Circuit Des Chimiotherapies Injectables En Milieu HospitalierPharmacie CliniqueJOBARD MarionUniversité de Paris Sud, faculté de pharmacie de Chatenay-MalabryConsulter la thèse2013
Étude De La Stabilité Physique, Chimique Et Biologique
De Solutions Diluées De L-Asparaginase
Stabilitéd'HAYER BenoitUniversité de Paris Descartes2013
Immunothérapie Anti-Tumorale Active Par Vecteur Bactérien Vivant Attenué : Mise Au Point De L’Approche Vaccinale « Killed But Metabolically Active »Recherche fondamentaleCHAUCHET XavierUniversité de Grenoble, Joseph FourierConsulter la thèse2013
Étude Du Statut Mutationnel Du Facteur De Transcription Ikaros Dans La Cohorte De Leucémies Aiguës Lymphoblastiques B Suivies Aux Hôpitaux Universitaires De StrasbourgRecherche fondamentaleDUPUIS ArnaudUniversité de Strasbourg2013
Revue De Morbi-Mortalité Sur Les Évènements Indésirables Associés À La Chimiothérapie Anticancéreuse : Quelle Organisation Pour Quels Résultats ?Pharmacie CliniqueLOTTIN MarionUFR de Rouen2013
Développement, Management Et Evaluation D’Un Projet Innovant En Milieu Hospitalier : Application Au Dispositif « Drugcam® »PharmacotechnieCHAUVET PierreUniversité de NantesConsulter la thèse2013
Rôle Des Plaquettes Dans L’Agressivité TumoraleRecherche fondamentaleDELAGE JudithUFR de Rouen2013
Potentiel Diagnostique Et Therapeutique Des Microarn
Application Au Carcinome Medullaire De La Thyroide
Recherche fondamentaleBOICHARD AmélieUniversité de Paris 11, faculté de pharmacie de Chatenay-Malabry2013
Le rôle du pharmacien au sein d'une équipe soignante : mise en place et évaluation d’une activité de pharmacie clinique dans le service d’hospitalisation continue d’oncologie et d’hématologie du CHU de Brest.Pharmacie Clinique OncologiqueCharlotte TANGUY GOARINUniversité Rennes 12011
Faisabilité et intérêt diagnostique de la recherche de mutations dans les cancers thyroïdiens à partir des produits de cytoponctionsRecherche fondamentaleSéverine ALAINUniversité Caen2011
Prise en charge des patients en cancérologie : développement d’une prestation de pharmacie clinique adaptée aux besoins du centre hospitalier de BloisPharmacie Clinique OncologiqueMylaine CORJONUniversité Rennes 12011
Stabilité des médicaments anticancéreux injectables après reconstitution et dilutionStabilités Chloe BOUSQUETUniversité de Tours, François RabelaisConsulter la thèse2011
Identification d'un nouveau facteur de risque de retard d'élimination et d'intoxication au méthotrexate : les inhibiteurs de la pompe à protonsPharmacologie / PharmacocinétiqueRaoul SANTUCCIUniversité de StrasbourgConsulter la thèse2011
Dix années d'évolution de prise en charge du cancer du sein métastatique : impact clinique et économiquePharmacoeconomie / santé publiqueSophie PERRINUniversité de Franche-Comté2011
Pharmacocinétique de population et relation pharmacocinétique /pharmacodynamique de l'Erlotinib (Tarceva), chez l'adulte et l'enfantPharmacologie / PharmacocinétiqueElodie CIVADEUniversité de Toulouse III, Paul Sabatier2011
ADAPTATION DES POSOLOGIES D’ANTICANCÉREUX EN FONCTION DE LA SURFACE CORPORELLE CHEZ LES PATIENTS EN SURCHARGE PONDÉRALE ATTEINTS DE TUMEURS SOLIDES : REVUE DE LA LITTÉRATUREPharmacie Clinique OncologiqueEmilie DUBOSTCHU PoitiersConsulter la thèse2011
Effets de l’adrénaline sur les paramètres pharmacocinétiques du cisplatine administré au cours des chimiothérapies intrapéritonéales peropératoires : analyse en pharmacocinétique de populationPharmacologie / PharmacocinétiqueSylvain ONTENIENTEUniversité de Bourgogne2011
Etude de stabilité d’une suspension d’azacitidine à 25 mg/mL en seringues de polypropylène après congélation à -20°C Application à la production en Unité de Reconstitution Centralisée des CytotoxiquesStabilités Audrey DURIEZUniversité de Nancy, Henri Poincaré2011
EPIDEMIOLOGIE DES LEUCEMIES AIGUES DE PATIENTS DROMOIS ET ARDECHOIS DIAGNOSTIQUEES AU CENTRE HOSPITALIER DE VALENCE DE 2005 A 2010

Pharmacoeconomie / Santé publiqueLydvine RAIDELETUniversité Joseph FourierConsulter la thèse2011
Acquisition et mise en place d’un automate de contrôles analytiques des préparations injectables de cytotoxiques dans une unité de biopharmacie oncologique. Impact qualité et conséquences sur l’organisation de l’unité.Contrôles analytiquesJerome AUBERTUniversité de Tours, François RabelaisConsulter la thèse2011
ROLE DU RECEPTEUR DES XENOBIOTIQUES CAR (CONSTITUTIVE ANDROSTANE RECEPTOR) DANS LA REPONSE AUX CHIMIOTHERAPIES CONVENTIONNELLESRecherche fondamentaleGéraldine LEGUELINELUniversité Montpellier I2011
IMPACT PRONOSTIQUE DE LA TEP AU 18FDG ET DE LA SCINTIGRAPHIE CORPS ENTIER A L’IODE 131 DANS LES CANCERS THYRO DIENS METASTATIQUESImagerie Elsa LEMOINE Université d'Aix-Marseille2011
PHARMACIE CLINIQUE APPLIQUÉE A LA SÉCURISATION DU CIRCUIT DES ANTICANCÉREUX INJECTÉS PAR VOIE INTRATHÉCALE AU SEIN D’UN CENTRE RÉGIONAL DE LUTTE CONTRE LE CANCEPharmacie Clinique OncologiqueGuillaume MarliotCH de RoubaixConsulter la thèse2011
EVALUATION DE L’EFFICACITE ET DU COUT DE LA CHIMIOTHERAPIE NEOADJUVANTE DANS LE CANCER DU SEIN : ETUDE RETROSPECTIVE PORTANT SUR 80 PATIENTES TRAITEES AU CHU DE GRENOBLEPharmacoeconomie / Santé publiqueEmilie FranchonUniversité de Lyon Sud2011
Apports du pharmacien hospitalier en pharmacovigilance au sein d’un centre de lutte contre le cancer : Exemple des hémopathies myéloïdes induites par les chimiothérapies anticancéreusesPharmacologie / PharmacocinétiqueJulien RocquainINSERM U823 CHU GrenobleConsulter la thèse2011
IMPACT MEDICO-ECONOMIQUE DE LA PREVENTION DES ERREURS MEDICAMENTEUSES EN CANCEROLOGIE Etude prospective d’un an au Groupement Hospitalier Sud Hospices Civils de LyonPharmacie Clinique OncologiqueFlorence RANCHONUniversité de Lyon Sud2011
Rôle de l’amphiréguline dans la résistance du cancer du poumon non-à petites cellules au gefitinibRecherche fondamentaleBenoît BUSSERUniversité de GrenobleConsulter la thèse2011
Intérêt et Mise en place au CHU d’Amiens du Suivi Thérapeutique Pharmacologique du Voriconazole et du Posaconazole Validation de la méthode de dosage par chromatographie liquide haute performance - barrette de diodesPharmacologie / PharmacocinétiqueCharlotte MAUGARDCHU Amiens2011
IMPACTS CLINIQUE ET ECONOMIQUE DE L’UTILISATION DE NOUVELLES MOLECULES DE CHIMIOTHERAPIE DANS LE CANCER DU SEIN METASTATIQUE : ETUDE COMPARATIVE DE 2 COHORTES DE PATIENTES 1994-1998 et 2003-2006Pharmacie Clinique OncologiqueGuillaume GALYUniversité de Lyon, ISPBConsulter la thèse2011
INFORMATIONS DE PHARMACOGENETIQUE A DESTINATION DES MEDECINS ET DES PHARMACIENS. EXEMPLE DES ANTICANCEREUX.Pharmacie Clinique OncologiqueLaetitia ALBERTINIUniversité de Nancy2011
Impact des réarrangements des gènes EVI1 et PRDM16 sur les caractéristiques clinico-morphologiques et pronostiques des leucémies aiguës myéloblastiquesRecherche fondamentaleMarion EveillardCHU de Nantes2011
Mise en place du contrôle terminal des préparations d’anticancéreux injectables par spectrométrie UV-visible-IRTF, Multispec® à l’Unité de Pharmacie Clinique et Cancérologique de l’Hôpital Bon Secours de Metz : Aspects analytiques et organisationnels.Contrôles analytiquesAlexandra CAMUTUniversité de Nancy IConsulter la thèse2011
ADAPTATION DE LA POSOLOGIE DES ANTI-CANCEREUX A LA FONCTION RENALEPharmacie Clinique OncologiqueMAI BA Cam UyenUniversité Paris XIConsulter la thèse2011
PREVENTION DES TOXICITES SEVERES DE LA RADIO-CHIMIOTHERAPIE DANS LES CANCERS DE LA TETE ET DU COU PAR EFFET ANTIINFLAMMATOIRE DE L’IMMUNOMODULATION NUTRITIONNELLEPharmacie Clinique OncologiqueChristelle MACHONUniversité de Montpellier2011
DETERMINATION D’UN INDICATEUR D’ACTIVITE PERTINENT POUR LES PREPARATIONS EN PHARMACIE HOSPITALIERE : APPLICATION A DEUX ETABLISSEMENTS DE SANTEPharmacotechnie MALBRANCHE CharlotteUniversité Paris V2011
RÔLE DU MÉTABOLISME INTRA-TUMORAL DANS LA RÉSISTANCE AUX MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX : EXEMPLE DU RÔLE DES UDPGLUCURONOSYLTRANSFÉRASES 1A DANS LA RÉPONSE ARecherche fondamentaleÉlisa FRANTZUniversité de Toulouse2011
Gammapathies monoclonales en Basse-Normandie : description de la population du Registre Régional des Hémopathies Malignes de Basse-Normandie et suivi d’une cohorte du service d’Hématologie Clinique du CHU de CAENPharmacoeconomie / Santé publiqueBénédikte HébertUniversité de Paris Descartes2011
RECONSTITUTION DES POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES APRES GREFFE DE SANG PLACENTAIRERecherche fondamentaleLaurence GLASMANUniversité de Marseille2011
EVALUATION TRANSVERSALE DES PRATIQUES PROFESSIONNELLES HEMATOLOGIE – PHARMACIE DANS LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS TRAITES PAR CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSEPharmacie Clinique OncologiqueAurélie LHUILLIERCH Laval2011
Mise en place d’une préparation anticipée de doses arrondies de chimiothérapies anticancéreusesPharmacotechnie PHILIPPE SandrineUniversité de Caen2011
Mise en place d’une éducation thérapeutique des patients traités par chimiothérapie anticancéreuse à l’Hôpital d’Instruction des Armées Sainte-Anne.Pharmacie Clinique OncologiqueIsabelle ALLEMANUniversité d'Aix-MarseilleConsulter la thèse2011
"UNE PREMIERE APPROCHE DANS LA SECURISATION DU CIRCUIT DES CHIMIOTHERAPIES ANTICANCEREUSES ADMINISTREES PAR VOIE ORALE : Etude de la perception de ces thérapeutiquesPharmacie Clinique OncologiqueEliane ORNGUniversité Lyon 1, Claude Bernard2011
EVALUATIONS CLINIQUE ET PHARMACO-ECONOMIQUE DE L’ASSOCIATION BEVACIZUMAB/IRINOTÉCAN DANS LA PRISE EN CHARGE DES GLIOMES MALINSPharmacoeconomie / Santé publiqueBich Nga PHAMUniversité de Lyon2011
Suivi de la maladie résiduelle dans les leucémies aiguës lymphoblastiques avec réarrangement du gène MLLRecherche fondamentaleSophie KALTENBACHUniversité de Paris 5 - René Descartes2011
ANALYSE MÉDICO-ÉCONOMIQUE SUR L’ANALGÉSIE CONTRÔLÉE PAR LE PATIENT DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA DOULEUR CANCÉREUSE : COMPARAISON ENTRE LA MORPHINE ET L’OXYCODONEPharmacoeconomie / Santé publiqueEmilie PENETUniversité de Limoges2011
INACTIVATION PAR ARN INTERFÉRENCE DE LA SYNTHÈSE DE DEUX CYTOKINES IMPLIQUÉES DANS LA MYÉLOFIBROSE PRIMITIVE : TGF-β1 ET IL-1αRecherche fondamentaleSolène EVRARDUniversité Paris Diderot2011
Comparaison des techniques CLHP-UV, UV/visible-IRTF et Spectroscopie Raman, appliquées au Contrôle de Qualité Analytique Libératoire des préparations injectables en milieu de soins : application à la classe des anthracyclines en cancérologieContrôles analytiquesAntoine MORICEAUUniversité Paris Descartes2011
LE RÔLE DU PHARMACIEN AU SEIN D’UNE ÉQUIPE SOIGNANTE : Mise en place et évaluation d’une activité de pharmacie clinique dans le service d’hospitalisation continue d’oncologie et d’hématologie du CHU de BrestPharmacie Clinique OncologiqueCharlotte TANGUY GOARINCHRU BrestConsulter la thèse2011
Etude de la régulation post-transcriptionnelle de l’expression de la petite GTPase rhoB sous UVRecherche fondamentaleValérie Glorian-SchmittUniversité Bordeaux II, Victor SegalenConsulter la thèse2011

Centers of exchange

Chers Confrères,

Lors de la Journée SFPO St-Louis du 9 octobre 2014, la SFPO a présenté un bilan et ses projets des activités internationales. Nous y avons notamment indiqué les activités de l’ESOP, European Society of Oncology Pharmacy, les membres de la SFPO étant membres de droit de l’ESOP.

Le programme « Centers of Exchange » de l’ESOP est un programme important pour promouvoir la formation spécialisée « sur le terrain » au sein de différents pharmacies hospitalières à travers l’Europe.

Dans le domaine des « activités d’excellence », les Français ont de très nombreux atout à mettre en avant, que ce soit dans le domaine des études de stabilité des médicaments anti-cancéreux, des activités de contrôle-qualité, de pharmacie clinique oncologique, des essais cliniques etc…..

Il est indispensable que nous puissions « donner l’exemple » et nous vous encourageons à proposer vos services comme centre d’échange pour des activités que vous considérez comme des activités de référence au sein de vos services.

Cette implication des équipes françaises est évidemment importante d’un point de vue stratégique car elle nous permet de revendiquer un poids de plus en plus important dans la vie et les prises de décisions de l’ESOP ou d’organisations fédératrices européennes comme l’ECCO.

Vous trouverez dans les liens ci-dessous un formulaire d’inscription centre d’accueil pour le programme d’échange mais également un formulaire pour les candidats stagiaires, et un document résumant le principe du programme « Centers of exchange ».

- Formulaire explicatif

- Formulaire d'inscription CENTRE D'ACCUEIL

- Formulaire d'inscription STAGIAIRE

 

Merci d’avance pour votre engagement et n’hésitez pas à nous solliciter pour toutes vos questions ou informations relatives à ce programme d’échange européen.

Christophe BARDINBoard SFPO

Responsable ESOP  « Centers of exchange »

01 42 34 82 95

 

Frédéric PINGUETPrésident de la SFPO

 

Alain ASTIER

Vice-Président SFPO-ESOP

 

Mikaël DAOUPHARS

Board SFPO-ESOP

 

 

Recommandations et Publications SFPO

Recommandation sfpo: Adaptations des activités de Pharmacie Oncologique en période de pandémie COVID-19
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Recommandation sfpo: Plantes et compléments alimentaires dans la prise en charge du patient atteint de cancer.
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Consulter l'annexe 1  Consulter l'annexe 2 

Recommandation sfpo - Adaptation des ressources V2 (2019)
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Calculateur en ligne

Recommandation sfpo sur la réalisation de Consultations Pharmaceutiques en Oncologie
Consulter les recommandations
Consulter l'annexe 1  Consulter l'annexe 2  Consulter l'annexe 3  Consulter l'annexe 4  Consulter l'annexe 5

Etude Impacto: Analyse descriptive des pratiques de pharmacie clinique en cancérologie
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Recommandations sfpo sur les Essais cliniques en Cancérologie
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Recommandation sfpo sur le circuit hospitalier des Médicaments de Thérapies Innovantes (MTI)
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Consulter la Check-list

The practical stability of anticancer drugs : SFPO and ESOP recommendations (2010)
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Stabilité : Guidelines 2011
Consulter l’article

Recommandation sfpo - Anticorps monoclonaux et préparation centralisée
Communication affichée ESMO-ECCO Stokholm 2011
Recommandation

Etude Temodal - Communications
A multicenter prospective observational study of the conformity of temozolomide prescriptions in France. Tilleul P, cheap Brignone M, Hassani Y, Labrande C, Pedeboscq S, Gensollen S, Lahille B, Exinger D, Bertholle V, Billard M, Charlety D, Prebay D, Pinguet F, Taillibert S, Cartalat S, Chinot O, Borget I; Temozolomide Study Group of Société Française de Pharmacie Oncologique. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Aug;21(8):828-34. doi: 10.1002/pds.3233. Epub 2012 Mar 15.

Prescription guidebook for temozolomide usage in brain tumors Tilleul P, Brignone M, Hassani Y, Taillandier L, Taillibert S, Cartalat-Carel S, Borget I, Chinot O. Bull Cancer. 2009 May;96(5):579-89. doi: 10.1684/bdc.2009.0865. Review. French.

2010-Chinot, Tilleul Journées Schering-Plough - Neuro-onco Bordeaux [Communication orale]

2010 - Tilleul - ESCP Lyon - [Communication orale]

2009 - Tilleul Hambourg [Communication orale]

2008-Tilleul Journée SFPO - Saint-Louis - [Communication orale]

2007-Tilleul Congrès SFPO - Nice - [Communication orale]

Prix et bourses 2015

Bourses 2015

Date limite de soumission: 15 Août 2015- Minuit

La Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO), en partenariat avec l’Académie Nationale de Pharmacie (ANP), attribue chaque année deux bourses de recherche en pharmacie oncologique et en cancérologie destinées à soutenir des travaux de recherche dans les domaines de la pharmacie oncologique et de la cancérologie.

Montant total : 12 000 euros

Affiche des bourses

1) Bourse SFPO / Académie Nationale de Pharmacie Objet : travaux de recherches appliquées

Montant : 6 000 euros

 

Date limite de soumission: 15 Août 2015- Minuit

2) Bourse E. Bzoura / Académie Nationale de Pharmacie / SFPO Objet : travaux de recherches fondamentaux

Montant : 6 000 euros

Date limite de soumission: 15 août 2015- Minuit

 

Prix Chugai / FNSIP / SFPO 2015

Date limite de soumission: 4 septembre 2015- Minuit

Trois prix, d’un montant global de 3 000€ auront pour vocation de récompenser et d’encourager la production de travaux réalisés par de jeunes confrères lors de leur internat. Le jury, présidé par Frédéric Pinguet et composé de Jean-François Tournamille, Jean-Louis Cazin, Pierre-Yves Grosse et François Lemare selectionnera les 3 meilleures thèses.

Brochure du prix de thèse 2015 CHUGAI-SFPO

Formulaire de candidature prix de thèse Chugai-SFPO 2015

Reglement-Prix_2015

 

Appel à communication sous forme orale ou Poster 2015

Date limite de soumission: 4 septembre 2015- Minuit

Le comité scientifique sélectionnera 10 communications qui seront présentées oralement en séance. Les autres travaux acceptés feront l’objet d’une présentation sous forme de posters. Des prix seront attribués parla SFPO. Les candidats non présents ne recevront pas de prix, ceux-ci seront alors attribués à la communication suivante par ordre de classement.

Un montant global de 1 000€ auront pour vocation de récompenser les meilleures 3 communications orales et 1 000€ supplémentaires pour les 5 meilleurs posters.

Règlement

Module web “Never Event intrathécale”

[button link="http://omedit-centre.fr/ITH/co/module_Detrompage_epidurale_intrathecale.html" size="large" target="_blank"]Suivre le module[/button]

 

Module en ligne sur les risques d'erreur d'administration par injection intrathécale au lieu de la voie intraveineuse.

L'objectif de ce module est de sécuriser l'administration de médicaments injectés par voie intrathécale.

 

Nouvelle A.M.M. Busulfan injectable

Les Laboratoires Pierre Fabre Médicament ont obtenu pour leur spécialité Busilvex l'opinion favorable de la Commission Européenne en date du 26 Août 2014 concernant l'extension d'AMM à une nouvelle indication : l' association Busilvex/Fludarabine ( Bu/Flu.)

Indications:
Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.

Busilvex administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).

Busilvex suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l’enfant et l'adolescent

Télécharger RCP 2014

Stabilité du bortézomib confirmée !

24 juin 2014

stabilis_btzLa stabilité de la solution de bortézomib à la concentration de 2,5 mg/ml a été confirmée par une nouvelle étude : 21 jours à température ambiante ou au réfrigérateur

Walker S.E, Charbonneau L.F, Law S.

Stability of bortezomib 2.5 mg/mL in vials and syringes stored at 4°C and room temperature (23°C).

Can J Hosp Pharm 2014; 67, 2: 102-107

Pour plus d'info : http://www.cjhp-online.ca/index.php/cjhp/article/view/1334

 

Nouvelle fonction dans Stabilis®

6 mars 2014 : Nouvelle fonction dans Stabilis® : le niveau de preuve des articles sélectionnés.

Les études de stabilité n'utilisent pas toutes les mêmes méthodologies et présentent des points forts et des points faibles, il nous a donc paru important d'indiquer le niveau de confiance des articles sélectionnés.

Dans un premier temps, le niveau de preuve est accessible uniquement pour les monographies d'anticancéreux injectables (qui représentent 35% des consultations de la base de donnée) et sera progressivement étendu aux autres classes thérapeutiques.

Ce niveau de preuve est disponible avec la référence bibliographique qui indique quelles méthodes ont été sélectionnées pour réaliser l'étude (stabilité physique, chimique, autres méthodes), un tableau de commentaire est disponible le cas échéant. Les niveaux de preuve vont de A à D avec une cotation hors catégorie pour les évaluations biologiques.

Un mode d'emploi est disponible en ligne.

Cette fonction est traduite dans 24 langues  et sera prochainement étendue aux 26 langues présentes dans Stabilis®

Préparation des seringues d’azacitidine sous isolateur, recommandations pour améliorer la stabilité

1 mars 2014

Préparation des seringues d'azacitidine sous isolateur, recommandations pour améliorer la stabilité : congeler les ampoules de 20 ml d'eau ppi, les réchauffer pendant 30 minutes, agiter l'ampoule 30 secondes et prélever les 4 ml d'eau ppi.

Travail effectué par l'équipe de la Timone et la faculté de pharmacie de Marseille

Pisano P, Pourroy B.

Keeping sterile water for injection cold enough for reconstitution of azacitidine in isolators

Am J Health Syst Pharm 2014; 71, 3: 180-181.

Nab-paclitaxel: Un Avis positif pour de nouvelles extensions d’indication a été recommandée pour Abraxane® en association avec la gemcitabine, dans le traitement du cancer pancréatique.

Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMA), réuni du 18 au 21 novembre 2013 à Londres, a donné un avis positif.

L'étude de phase III MPACT, a montré une amélioration significative de la survie globale chez des patients traités par l'association de la gemcitabine et du nab-paclitaxel.
Depuis 1997 et l'étude de Burris et al. aucune étude n’a montré une amélioration de la survie globale par une association à base de gemcitabine par rapport au traitement par gemcitabine seule.
Les résultats montrent une amélioration significative de la survie globale : 8,7 mois dans le bras nab-paclitaxel+gemcitabine contre 6,6 mois dans le bras gemcitabine seule (p‹0,0001), soit une réduction du risque de décès de 28%.
Le taux de survie à 2 et 3 ans était respectivement de 10% versus 5% et de 4% versus 0% entre les 2 bras de traitement. En analyse multi variée, les facteurs pronostiques indépendants de survie étaient l’indice performance OMS, l’âge, la présence de métastases hépatiques, le taux de CA19.9 et le traitement par Nab-paclitaxel + gemcitabine.
En revanche les données de biologie moléculaires à la recherche de facteurs prédictifs de réponse n’ont toujours pas été présentées.
La toxicité de l’association nab-paclitaxel-gemcitabine a été essentiellement hématologique, digestive (diarrhée) et neurologique périphérique, cette dernière régressant à un grade ≤ 1 en 1 mois.
La balance toxicité-efficacité de l’association est donc favorable.
Il existe peu d’options thérapeutiques en dehors de la gemcitabine administrée seule, du Folfirinox et de l’erlotinib (AMM mais n’est pas remboursé dans cette indication, avec un bénéfice en terme de survie de quelques semaines).
Elle représente une alternative  de qualité versus  FOLFIRINOX même si ce dernier semble donner de meilleurs résultats mais au prix d’une toxicité peut-être plus élevée (dont on sait qu'elle peut être réduite par la suppression  du bolus de 5FU).

09 février 2014 : La stabilité de la solution de bortézomib 2,5 mg/mL confirmée par une nouvelle étude.

Après les études espagnoles et françaises, sildenafil une étude allemande confirme la stabilité de la solution de bortézomib (Velcade®) à la concentration administrée en sous-cutanée. La stabilité a été démontrée sur 15 jours.

Lipp HP, Gfrörer W, Riedmüller S. Bortezomib zur subkutanen Applikation.

Krankenhauspharmazie 2013; 34,11: 500-505.

Lien vers Krankenhauspharmazie : http://www.krankenhauspharmazie.de/archiv/verzeichnis/2013/11.html

Cetuximab et pneumatique

17 février 2014 : la stabilité du cétuximab confirmée après envoi par pneumatique

Les perfusions de cétuximab (Erbitux®) peuvent être envoyée par système pneumatique à condition de retirer l’air de la poche avant d’injecter le produit afin de diminuer les interactions air-liquide qui favorisent l’agrégation des protéines.

V.Vieillard, A.Ramssamy, K.Rilcy, A. Bellanger, A. Astier, M. Paul.

Poster présenté au congrès de l'ECCO en septembre 2013

Lien sur Infostab : http://www.infostab.fr/index.php?pg=04_02

Dabrafenib TAFINLAR® (GSK) Obtention d’AMM et mise à disposition hospitalière à partir du 7 Octobre.

Le dabrafenib, nouvel anti-BRAF, est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.

Dans l’étude BREAK-3 de phase III (187 patients non traités préalablement et atteints d’un mélanome inopérable), le dabrafenib a montré une baisse de 70% du risque de progression du mélanome comparativement aux patients traités par une chimiothérapie classique.

Avant la mise en place du traitement, les patients doivent faire un test validant qu’ils présentent un mélanome porteur de la mutation BRAF V600.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients porteurs d’autres mutations (V600E et V600K).

C’est le deuxième anti-BRAF, après le vémurafénib, disponible dans cette indication.

Cancer de la prostate: une signature moléculaire pour prédire l’évolution des cancers de faible gravité

 

La majorité des cancers de la prostate dépistés est à faible risque avec un  score de Gleason de 6 ou 7 et le traitement immédiat n'est pas recommandé.

Cependant, certains d'entre eux évolueront rapidement et, en l’absence d’une surveillance active, certains de ces cancers ne pourront être traités précocement et ne le seront qu’à un stade agressif.

Des chercheurs américains ont cherché à identifier une signature moléculaire qui permettrait de prédire, dans les cancers de score Gleason faible ou intermédiaire, ce qui resteraient indolents et ceux qui évolueraient.

En plusieurs étapes, ils ont restreint leur signature moléculaire à seulement trois gènes :

FGFR1, facteur de croissance des fibroblastes. L’activation de ces récepteurs donne lieu à une cascade de transduction de signaux qui mène à l’activation génique et diverses réactions biologiques.

PMP22, peripheral myelin protein 22, gène qui code pour une protéine composante majeure de la myéline dans le système nerveux périphérique (que l’on retrouve dans la maladie de Charcot, les neuropathies héréditaires).

CDKN1A, gène qui code pour un inhibiteur de kinase cycline-dépendante puissant qui se lie et inhibe l'activité de la cycline CDK2 ou CDK4 et fonctionne ainsi comme un régulateur de la progression du cycle cellulaire en G1. The expression of this gene is tightly controlled by the tumor suppressor protein p53, through which this protein mediates the p53-dependent cell cycle G1 phase arrest in response to a variety of stress stimuli. L'expression de ce gène est étroitement contrôlée par la p53 de la protéine suppresseur de tumeur.

Sur plusieurs séries de patients, l'analyse de l'expression de ces trois gènes dans les biopsies tumorales permettait de séparer les tumeurs qui ont ensuite évolué de celles qui sont restées indolentes.

La validité de cette signature moléculaire devra être confirmée sur d'autres séries de patients.

La combinaison avec d'autres bio marqueurs par exemple des marqueurs dans l'urine, devra aussi être évaluée.

ESSAI SHIVA : une anomalie moléculaire décelée chez 40% des patients

Cet essai, promu et financé par l’institut Curie, est la première étude randomisée de médecine personnalisée en cancérologie, qui vise à démontrer l’intérêt d’une médecine personnalisée en fonction du profil moléculaire et non plus, en fonction, de la localisation du cancer.

Depuis son lancement en Octobre 2012, 350 patients ont été inclus dans 7 centres en France, patients ayant un cancer métastatique ou en rechute et ne répondant pas à un traitement standard.

 

Sur les 100 premiers patients, un profil moléculaire a été obtenu pour 60 patients et une anomalie moléculaire ciblable par un médicament disponible sur le marché chez 38 patients soit 40% des cas.

 

A ce jour, sur plus de 350 patients inclus, une anomalie moléculaire ciblable a été identifiée chez 116 permettant la randomisation et 62 patients sont randomisés. Certains suivent encore une chimiothérapie commencée au moment de la biopsie et ils seront randomisés à la progression.

L’objectif est de pouvoir randomiser 200 patients entre un traitement ciblé et une chimiothérapie standard.

L'analyse de la survie sans progression, critère d'évaluation principal, dira si les pratiques demandent à être changées en faveur de cette médecine personnalisée.

L'étude comprend aussi une évaluation médico-économique et une étude de l'ADN tumoral circulant.

En attendant, l'Institut Curie prépare la création d'un pôle de médecine de précision pour être en mesure de proposer cette approche en routine, à des patients porteurs de tumeurs rares ou des tumeurs qui échappent aux traitements classiques.

Ces données seront présentées au prochain congrès européen du cancer qui se tiendra à Amsterdam du vendredi 27 septembre au mardi 1er octobre.