Auteur/autrice : JEAN-FRANCOIS TOURNAMILLE

Chers Confrères,

Lors de la Journée SFPO St-Louis du 9 octobre 2014, la SFPO a présenté un bilan et ses projets des activités internationales. Nous y avons notamment indiqué les activités de l’ESOP, European Society of Oncology Pharmacy, les membres de la SFPO étant membres de droit de l’ESOP.

Le programme « Centers of Exchange » de l’ESOP est un programme important pour promouvoir la formation spécialisée « sur le terrain » au sein de différents pharmacies hospitalières à travers l’Europe.

Dans le domaine des « activités d’excellence », les Français ont de très nombreux atout à mettre en avant, que ce soit dans le domaine des études de stabilité des médicaments anti-cancéreux, des activités de contrôle-qualité, de pharmacie clinique oncologique, des essais cliniques etc…..

Il est indispensable que nous puissions « donner l’exemple » et nous vous encourageons à proposer vos services comme centre d’échange pour des activités que vous considérez comme des activités de référence au sein de vos services.

Cette implication des équipes françaises est évidemment importante d’un point de vue stratégique car elle nous permet de revendiquer un poids de plus en plus important dans la vie et les prises de décisions de l’ESOP ou d’organisations fédératrices européennes comme l’ECCO.

Vous trouverez dans les liens ci-dessous un formulaire d’inscription centre d’accueil pour le programme d’échange mais également un formulaire pour les candidats stagiaires, et un document résumant le principe du programme « Centers of exchange ».

- Formulaire explicatif

- Formulaire d'inscription CENTRE D'ACCUEIL

- Formulaire d'inscription STAGIAIRE

 

Merci d’avance pour votre engagement et n’hésitez pas à nous solliciter pour toutes vos questions ou informations relatives à ce programme d’échange européen.

Christophe BARDINBoard SFPO Responsable ESOP  « Centers of exchange » christophe.bardin@aphp.fr 01 42 34 82 95   Frédéric PINGUETPrésident de la SFPO   Alain ASTIER Vice-Président SFPO-ESOP   Mikaël DAOUPHARS Board SFPO-ESOP

 

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INFORMATION TRANSMISE SOUS L’AUTORITE DE L’ANSM: Consultez

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Dossier Appel à Projet

Soumission en ligne :

http://www.e-cancer.fr/aap/sante-publique-et-soins/etpchimio2014

 

Date limite de soumission des projets : 2 juin 2014 – minuit

 

Le dabrafenib, nouvel anti-BRAF, est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.

Dans l’étude BREAK-3 de phase III (187 patients non traités préalablement et atteints d’un mélanome inopérable), le dabrafenib a montré une baisse de 70% du risque de progression du mélanome comparativement aux patients traités par une chimiothérapie classique.

Avant la mise en place du traitement, les patients doivent faire un test validant qu’ils présentent un mélanome porteur de la mutation BRAF V600.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients porteurs d’autres mutations (V600E et V600K).

C’est le deuxième anti-BRAF, après le vémurafénib, disponible dans cette indication.

Ondansetron (ZOPHREN et génériques) et allongement doseͲdépendant de l’intervalle QT : Mise à jour de l’information concernant la posologie de la forme pour administration intraveineuse (IV).

Lettre aux professionnels de santé

 

La majorité des cancers de la prostate dépistés est à faible risque avec un  score de Gleason de 6 ou 7 et le traitement immédiat n'est pas recommandé.

Cependant, certains d'entre eux évolueront rapidement et, en l’absence d’une surveillance active, certains de ces cancers ne pourront être traités précocement et ne le seront qu’à un stade agressif.

Des chercheurs américains ont cherché à identifier une signature moléculaire qui permettrait de prédire, dans les cancers de score Gleason faible ou intermédiaire, ce qui resteraient indolents et ceux qui évolueraient.

En plusieurs étapes, ils ont restreint leur signature moléculaire à seulement trois gènes :

FGFR1, facteur de croissance des fibroblastes. L’activation de ces récepteurs donne lieu à une cascade de transduction de signaux qui mène à l’activation génique et diverses réactions biologiques.

PMP22, peripheral myelin protein 22, gène qui code pour une protéine composante majeure de la myéline dans le système nerveux périphérique (que l’on retrouve dans la maladie de Charcot, les neuropathies héréditaires).

CDKN1A, gène qui code pour un inhibiteur de kinase cycline-dépendante puissant qui se lie et inhibe l'activité de la cycline CDK2 ou CDK4 et fonctionne ainsi comme un régulateur de la progression du cycle cellulaire en G1. The expression of this gene is tightly controlled by the tumor suppressor protein p53, through which this protein mediates the p53-dependent cell cycle G1 phase arrest in response to a variety of stress stimuli. L'expression de ce gène est étroitement contrôlée par la p53 de la protéine suppresseur de tumeur.

Sur plusieurs séries de patients, l'analyse de l'expression de ces trois gènes dans les biopsies tumorales permettait de séparer les tumeurs qui ont ensuite évolué de celles qui sont restées indolentes.

La validité de cette signature moléculaire devra être confirmée sur d'autres séries de patients.

La combinaison avec d'autres bio marqueurs par exemple des marqueurs dans l'urine, devra aussi être évaluée.

Cet essai, promu et financé par l’institut Curie, est la première étude randomisée de médecine personnalisée en cancérologie, qui vise à démontrer l’intérêt d’une médecine personnalisée en fonction du profil moléculaire et non plus, en fonction, de la localisation du cancer.

Depuis son lancement en Octobre 2012, 350 patients ont été inclus dans 7 centres en France, patients ayant un cancer métastatique ou en rechute et ne répondant pas à un traitement standard.

 

Sur les 100 premiers patients, un profil moléculaire a été obtenu pour 60 patients et une anomalie moléculaire ciblable par un médicament disponible sur le marché chez 38 patients soit 40% des cas.

 

A ce jour, sur plus de 350 patients inclus, une anomalie moléculaire ciblable a été identifiée chez 116 permettant la randomisation et 62 patients sont randomisés. Certains suivent encore une chimiothérapie commencée au moment de la biopsie et ils seront randomisés à la progression.

L’objectif est de pouvoir randomiser 200 patients entre un traitement ciblé et une chimiothérapie standard.

L'analyse de la survie sans progression, critère d'évaluation principal, dira si les pratiques demandent à être changées en faveur de cette médecine personnalisée.

L'étude comprend aussi une évaluation médico-économique et une étude de l'ADN tumoral circulant.

En attendant, l'Institut Curie prépare la création d'un pôle de médecine de précision pour être en mesure de proposer cette approche en routine, à des patients porteurs de tumeurs rares ou des tumeurs qui échappent aux traitements classiques.

Ces données seront présentées au prochain congrès européen du cancer qui se tiendra à Amsterdam du vendredi 27 septembre au mardi 1er octobre.

L’association de VECTIBIX à un protocole de chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine (type FOLFOX) est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS muté ou chez lesquels le statut mutationnel RAS n'a pas été déterminé. Les résultats d'une étude ont montré que la survie globale et la survie sans progression pouvaient être plus courtes chez des patients présentant des mutations RAS au delà de l’exon 2 de KRAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS) qui recevaient panitumumab en association avec une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine.

De plus, Vectibix®  n’est pas indiqué en monothérapie ou en association avec FOLFIRI, chez les patients présentant des tumeurs porteuses de mutations de RAS ou dont le statut mutationnel RAS n’est pas déterminé. En effet, les résultats d’une étude ont montré qu’aucun bénéfice n’a été observé chez les patients traité par Vectibix® en monothérapie et dont les tumeurs sont porteuses de mutations RAS au-delà de l’exon 2 de KRAS.

Dès lors, la détermination du statut mutationnel RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et de NRAS)  est obligatoire avant d’envisager un traitement par Vectibix, afin de s’assurer que seuls les patients avec un statut sauvage (non muté) reçoivent le traitement. Cette recherche de mutations sur les échantillons tumoraux doit être effectuée par l’une des 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers soutenues par l’Inca

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  ►Réarrangement ERG et résultats cliniques chez les patients chimio-naïfs traités par   

  l’acétate d’abiraterone dans l’une étude COU-AA-302, dans le cancer de la prostate

  métastatique résistant à la castration.

 

   Rappel sur la fusion TMPRSS2-ERG

 

La translocation la plus fréquente dans le cancer de la prostate est une fusion du gène modelé par les androgènes TMPRSS2 avec un gène de la famille des facteurs

de transcription ETS. ETS codent pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation régulant la croissance cellulaire, la différenciation, la réponse au stress et la tumorigénèse. Le gène TMPRSS2 code pour la sérine protéase transmembranaire 2 qui est une protéine multimère à domaine sérine-protéase contrôlée par les androgènes.

 

La mise en évidence récente de gènes de fusion TMPRSS2—ETS dans plus de la moitié des cancers de la prostate a été une véritable révolution dans la connaissance

biologique de ces tumeurs. De tous les facteurs de transcription ETS (ERG, ETV1, ETV4), le gène ERG est le partenaire de fusion le plus fréquent du TMPRSS2, plus rarement le gène ETV1.

 

Les gènes spécifiques de la prostate TMPRSS2 et ERG à régulation androgénique sont distants d’environ trois mégabases sur le chromosome 21. La fusion de ces gènes survient avec ou sans délétion des régions du DNA situées entre ces deux gènes. Une alternative est l’insertion de ce fragment de DNA dans un autre endroit du génome, situé en-dehors du chromosome 21.

Un test moléculaire urinaire permet de détecter et d’évaluer quantitativement le score T2:ERG.
L’expression de la fusion TMPRSS2:ERG dans les cellules prostatiques cancéreuses est un facteur pronostic important de la progression tumorale. Les patients ayant la protéine de fusion ont un taux de récidive plus élevé que ceux n’ayant pas la protéine. L’expression de la fusion TMPRSS2:ERG est un indicateur très fiable de la récidive.
Le score T2:ERG dans l’urine était corrélé avec le score de Gleason, le nombre de carottes positives et le pourcentage d’envahissement des carottes des biopsies. Le score T2:ERG paraît également corrélé avec le degré d’agressivité de la tumeur. Ce test pourrait donc être un complément idéal du dosage du taux de PSA.

L’analyse du statut ERG donne lieu à plusieurs classes.

Classe N : aucun réarrangement ERG ne s’est produit.

Classe Edel : réarrangement ERG conséquent à la perte d’une délétion

                     Edel 2+ : Délétion interstitielle avec duplication des séquences de fusion

                     Edel 1 : Délétion interstitielle

Classe Esplit : réarrangement sans délétion interstitielleNearly half of the peripheral tumours (43.3%) derived from RP samples were ERG rearrangement positive, whereas all 30 corresponding transitional tumours displayed a normal ERG locus by FISH (Guo et al., 2009).

A l’inverse du PSA, qui est spécifique du tissu prostatique, mais pas du carcinome prostatique, cette translocation est donc nettement plus spécifique que le PSA. La spécificité et la sensibilité peuvent encore être augmentées en combinant la détermination de la fusion TMPRSS2ERG, le screening du PSA et la mesure d’autres biomarqueurs.

Les hommes atteints d’un cancer de la prostate TMPRSS2ERG androgène dépendant profitent probablement dans une plus grande mesure d’un traitement antiandrogénique.

 

Rationnel de l’étude

En cas de résistance à la castration, les gènes de fusion ont pris une place au sein des facteurs pronostiques dans le cancer de la prostate.

L’augmentation de l’expression de la protéine ERG, suite aux réarrangements ERG, sont associés à un mauvais pronostic dans le CPRC.

Et cette augmentation est susceptible de modifier la réponse au traitement par l’acétate d’abiraterone.

 

Résultats

 

Etude	ERG non Réarrangé	ERG Réarrangé	Esplit	Edel1	Edel 2+
COU-AA-02    n=342	224 65.5%)	118 (34.5%)	6 (1.8%)	62 (18.1%)	50 (14.6%)

 

Dans le bras acétate d’abiraterone, il y a une tendance en faveur d’une association entre le statut ERG et la survie sans progression.

Aucun impact n’a été démontré sur la survie globale.

L’acétate d’abiraterone augmente la médiane de survie sans progression de 5.4 à 22 mois en cas de réarrangement Edel 2+ (HR=0.3 ; IC 95% :0.14-0.67) et seulement de 8 à 16 mois en cas d’ERG non réarrangé.

Aucune association entre le statut ERG et la survie sans progression pour le bras prednisolone seule.

Le statut ERG pourrait être un facteur prédictif de réponse avec une tendance à l’amélioration de la survie sans progression clinique et biologique chez les patients ayant un réarrangement ERG de type Edel 2+ et traités par l’acétate d’abiraterone.

 

►Un nouvel essai clinique, financé par l'Institut national du cancer subvention N01-CM-2011-00071C, subvention du ministère de la Défense PC080189 États-Unis, et la Prostate Cancer Foundation, va être mis en place chez les patients résistant à la castration.

The target of this phase II trial of patients with castration-resistant metastatic prostate cancer is a genomic rearrangement that causes the genes TMPRSS2 and ERG to fuse together. Study DetailsStudy participants will undergo a biopsy to determine whether their tumor expresses the gene fusion, which occurs in about half of all prostate cancers. Les participants à cette étude de phase II seront soumis à une biopsie afin de déterminer si la tumeur exprime le gène de fusion.All participants will receive the standard hormone-based therapy abiraterone (Zytiga). Tous les participants recevront l’acétate d’abiraterone associé à la prédnisone. La moitié des participants se verront en plus attribuer le Veliparib, inhibiteur de PARP et connu pour agir sur la fusion des gènes TMPRSS2 et ERG.

 

Cette étude a pour objectif de déterminer si l’association à l’acétate d’abiraterone donnera de meilleurs résultats chez les patients exprimant le gène de fusion.ABT-888 is a PARP inhibitor that is known to directly interact with the TMPRSS2:ERG gene fusion, leading to cancer growth and progression.

Actuellement, au stade métastatique résistant à la castration, la prise en charge des patients connait une vraie révolution avec l’apparition de traitements différents : l’acétate d’abiraterone, l’enzalutamide, le cabazitaxel et le sipuleucel T.

Plusieurs possibilités seront donc possibles pour les patients résistant à la castration. Concernant le Zytiga®, une expression tumorale de CYP17 ≥ 10%,  des concentrations plus élevées en testostérone au niveau sanguin et médullaire et un réarrangement Edel 2+ pourraient être corrélés avec la réponse thérapeutique.

 

 

 

 

 

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Après les bénéfices obtenus dans le mélanome métastatique grâce à l’ipilumimab, l’immunothérapie est à l’étude toujours dans les mélanomes mais, également, dans les CBNPC, avec des premiers résultats prometteurs.

L’immunothérapie est donc en plein essor, avec plusieurs molécules en développement.

Après l’ipilumimab, qui bloque le CTLA-4(antigène du lymphocyte T Cytotoxique 4), exprimé à la surface des lymphocytes T, apparaissent de nouveaux anticorps monoclonaux contre la molécule de costimulation PD-1(Programmed cell Death-1) exprimé à la surface des lymphocytes T, et son ligand, le PDL-1, exprimé par les cellules tumorales.

Quand le récepteur et son ligand sont liés, une sorte de bouclier se forme, “rendant invisible” la cellule cancéreuse au système immunitaire du patient. Les anti-PD-1 et les anti-PDL-1 bloquent cette liaison et permettent au système immunitaire de reconnaître et de réagir contre la cellule cancéreuse. Il existe, également, une autre protéine, PD-2, avec un autre ligand.

Contrairement à l’ipilimumab, qui agit uniquement sur les lymphocytes T, les anti-PD-1 et anti-PDL-1 agissent, eux, non seulement sur les lymphocytes T mais aussi B et NK.

Plusieurs molécules anti-PD-1 ont un développement avancé: nivolumab, lambrolizumab. Parmi les  anti-PDL-1 sont en développement le  MPDL 3280A  et le  BMS 936559

 

►Dans le mélanome métastatique

NIVOLUMAB, anti PD-1

Après les résultats encourageants présentés au congrès annuel de l'ASCO l'année dernière, de nouvelles données à plus long terme présentés à l'ASCO 2013 confirment que l'anticorps monoclonal anti PD-1, le nivolumab de BMS induit des taux de réponse jusque-là inégalés chez les patients atteints de mélanome métastatique.

Dans cet essai de phase 1, 33 des 107 (31 %) patients en échec thérapeutique et traités par le nivolumab pour un mélanome métastatique ont eu une réponse objective (rétrécissement de la tumeur d'au moins un tiers). Les réponses ont été observées pour les 5 doses testées.

Dans les deux cas, ces taux sont supérieurs aux taux de 5 à 10% observés avec les autres immunothérapies utilisées dans le mélanome métastatique.

Les taux de survie globale étaient de 44% à 2 ans et de 40 % à 3 ans. Cependant, les taux de survie ont été calculés sur un faible nombre de patients, et il est trop tôt pour connaître les implications réelles de ces données. La dose de 3 mg/kg va, de fait, être évaluée dans un essai de phase III chez des patients atteints de mélanome métastatique.

82 % des patients qui ont reçu le nivolumab ont eu des effets secondaires mais les effets secondaires de grade III/IV sont survenus chez seulement 21 % d'entre eux. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la lymphopénie (3%), la fatigue, et un taux de lipase augmenté (2%).

Les effets secondaires de grade III/IV étaient la diarrhée (2%), les problèmes endocriniens (2%) et les hépatites (1%). Aucune pneumopathie sévère et aucun décès liés au médicament n'ont été observés dans la cohorte. Les patients enrôlés dans l'étude étaient fortement prétraités : 63% avaient reçu au moins deux thérapies auparavant et un quart au moins 3 traitements.

LAMBROLIZUMAB, anti-PD-1

Suivant les traces de résultats positifs du nivolumab, un autre anticorps anti-PD1, le lambrolizumab (anciennement MK-3475), de MERCK montre aussi une activité prometteuse dans le mélanome. L’étude de phase IAt the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, Antoni Ribas, MD, PhD, of the Jonsson Comprehensive Cancer Center at the University of California, Los Angeles, presented data from a large, 1,000-plus patient phase I trial that also included other cancer types., dirigée par le service de dermatologie de l’IGR,Of the 135 metastatic melanoma patients treated with lambrolizumab at different doses, 38% had their tumors shrink in volume by at least 30%. portait sur des patients préalablement  traités par l'ipilimumab. L'essai clinique a été mené avec 135 patients souffrant d'un mélanome avancé entre décembre 2011 et septembre 2012, montrant une réduction moyenne de 38 % de la tumeur. La réduction la plus forte a été de 52 %. Le traitement semble avoir un faible taux de toxicité et un spectre différent de toxicité par rapport à ceux observés dans les essais ipilimumab, mais des essais plus importants sont nécessaires pour confirmer cette observation. Of the patients treated with at least one dose of the antibody, 79% had a drug-related toxicity.The most common high-grade toxicities were skin rash in three patients, increased liver enzymes in two patients, renal failure in two patients, and fatigue in two patients. Les toxicités les plus courantes ont été des éruptions cutanées chez trois patients, augmentation des enzymes du foie chez deux patients, l'insuffisance rénale chez deux patients, et la fatigue chez deux patients. Patients who were previously treated with immunotherapies, including ipiliumab, did not have higher rates of adverse events. Les patients ayant déjà été traités avec des immunothérapies, y compris ipilimumab, n'ont pas des taux plus élevés d'événements indésirables. Une étude de phase III va débuter.

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB

Une étude de phase III débute avec un schéma séquentiel ou concomitant.

►Dans le CBNPC  avancé (stade IIIB ou IV)

NIVOLUMAB, anti PD-1

Une étude de phase I chez 129 patients lourdement prétraités (54% avec 3 ou + lignes de chimiothérapie)  ont reçu 10mg/kg IV de nivolumab toutes les 2 semaines pendant au moins 12 cycles.

La médiane de survie est de 9.2 mois dans les cancers épidermoides et de 10.1 mois dans les CNBPC non épidermoides avec des taux de survie à un an de 39% et 43% respectivement.

Des effets secondaires essentiellement cutanés et gastro-intestinaux et peu d’événements grade III/IV observés (fatigue, pneumonie, élévation des transaminases).

 MPDL 3280A, anti-PDL-1

 Cet anticorps monoclonal bloquant le ligand PDL-1  a été testé en phase I dans les CBNPC, localement avancés ou métastatiques.

La protéine PDL-1 est exprimée dans 50% des CBNPC.

Le MPDL 3280A a été utilisé en monothérapie, chez 41 patients, aux doses de 10 et 20mg/kg IV toutes les 3 semaines. Le taux de réponse globale était de 22% avec 33% pour les formes épidermoides et 19% pour les non épidermoides.

Un statut PDL-1 positif augmentait le taux de réponses jusqu’à 100% pour les épidermoides. Il n’y a eu aucun cas d’atteinte pulmonaire, mais des cas de péricardite, d'asthénie, de diarrhée, de troubles métaboliques (hyponatrémie, hyperglycémie).

 La toxicité de ces molécules est particulière avec des signes d’auto-immunité, des rashs, des diarrhées, des anomalies thyroïdiennes, des atteintes pulmonaires interstitielles potentiellement graves, nécessitant une corticothérapie à forte dose et d’instauration rapide. L’appréciation de la réponse est aussi une question délicate car des cas d’aggravation des images radiologiques, durant les premières semaines de traitement, ont été rapportés, avant qu’une réponse n’apparaisse après 6 à 12 semaines. Il est parfois difficile de trancher et il faut savoir si l’état du patient est stable, poursuivre le traitement ou réaliser des prélèvements.

D’après les critères RECIST pour les tumeurs solides, une augmentation précoce du volume tumoral ou la survenue de nouvelles lésions sont classifiées comme «progressive disease», ce qui équivaut à un échec thérapeutique dans les études cliniques. Compte tenu du mécanisme d’action de principes actifs comme l’ipilimumab ou les anti-PD-1, qui renforcent la réaction immunitaire, de nouveaux critères radiologiques de réponse tumorale irRC (immunerelated Response Criteria) ont été définis car avec ces molécules, la régression peut être précédée d’une augmentation du volume tumoral. L’augmentation initiale du volume tumoral pourrait être attribuable à une réaction inflammatoire locale suite au recrutement des cellules T activées et à une infiltration de la tumeur par des cellules  T. Par ailleurs, une réponse est également possible si de nouvelles lésions sont apparemment présentes.

Il sera peut être utile de rechercher, par immunohistochimie, le niveau d’expression de PD1 et PDL-1 et de sélectionner les patients en fonction du statut. Des résultats préliminaires ont montré que chez les 5 patients dont la tumeur était PDL-1 positive, il y a eu 4 réponses objectives et 1 stabilisation de la maladie ; il y avait, a contrario, 4 réponses sur 28 patients PDL-1 négative.

Le développement de ces molécules d’immunothérapie est donc à suivre de près.

Les patients atteints de CBNPC ALK positifs bénéficient de manière rapide et prolongée d’un traitement par crizotinib. Malheureusement, une progression surviendra dans l’année chez plus de 50 % des malades, posant le problème des mécanismes de résistance au crizotinib et des options thérapeutiques à venir.

L’étude Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer, qui avait pour objectif de définir les mécanismes moléculaires de la résistance acquise au crizotinib chez 11 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules porteur de translocation ALK, avait mis en évidence cinq mécanismes de résistance.

 - Des mutations secondaires de ALK: mutations L1196M et mutations G1269A qui modifient  

  le site de fixation du crizotinib au niveau de la tyrosine kinase d’ALK.

- Une amplification d’ALK avec un nombre de copies d’ALK supérieur par cellule tumorale.

- Une mutation activatrice de l’EGFR (L858R).

- Une mutation de KRAS.

- La perte de la translocation ALK

De nouvelles molécules sont à l’essai.

Le CH5424802 est un inhibiteur d'ALK très spécifique incluant les formes mutées résistantes au crizotinib, C1156Y et L1196M.

 Les résultats sur une cohorte de 58 patients font état d’un taux de réponse de 93,5 % et d’une durée médiane de traitement dépassant 14 mois.

La molécule AP26113 est un puissant inhibiteur d'ALK et d’EGFR, actif aussi sur les mutations T790 de l’EGFR et les mutations L1196M d’ALK.

Dans cette étude “first in human” chez 44 patients (19 ALK) on note une réponse chez 15 patients ALK.

Le LDK378, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) d’ALK sans activité sur c-MET mais actif in vitro dans les lignées ALK mutées résistantes au crizotinib.

A.T. Shaw et al. ont proposé, après  une phase I de recherche de dose, ce traitement à des malades CBNPC ALK+ non préalablement traités ou résistants au crizotinib.

L’effet thérapeutique est important, aussi bien chez les malades sensibles que les malades résistants au crizotinib.

Les métastases cérébrales semblent également répondre. De manière surprenante, il semble que cette molécule ait une certaine efficacité, y compris chez les malades pour lesquels la résistance n’est pas secondaire à une mutation. Le taux de réponse est de 60 % avec des durées de réponse de plus de 7 mois
De nouvelles approches thérapeutiques sont actuellement développées pour le traitement des CBNPC ALK+, la question qui se posera rapidement sera celle de la stratégie thérapeutique entre traitements séquentiels et traitements associés.

L’étude néerlandaise de phase III CAIRO3 comparait une pause de chimiothérapie (bras A) à un traitement d’entretien par capécitabine + bévacizumab (bras B) après un traitement d’induction par 6 cycles de capécitabine-oxaliplatine (CAPOX) + bévacizumab en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (CCRM).

Les patients étaient randomisés s’ils étaient non progressifs, sans toxicité limitante pour l’oxaliplatine et en bon état général (OMS 0-1) après le traitement d’induction.

Le CAPOX-bévacizumab était réintroduit à progression. La première survie sans progression (SSP1) était définie par la première progression après la randomisation et la SSP2 par la progression après la réintroduction du CAPOX-bévacizumab.
f
En cas de non-réintroduction du CAPOX-bévacizumab, la SSP2 était assimilée à la SSP1. Le critère principal de jugement de l’étude était la SSP2. L’effectif avait été calculé pour détecter un ratio de risque (HR) de 0, 78 correspondant à une augmentation de la SSP2 de 9 à 11,5 mois dans le bras traitement continu.

Les critères secondaires étaient la survie globale et le temps jusqu’à seconde progression (TTP2) défini comme le temps jusqu’à progression où décès après la première progression quel que soit le traitement introduit.

L’étude a inclus 558 patients. Les 2 bras étaient équilibrés, sauf pour l’intervalle entre le diagnostic de la tumeur primitive et la randomisation (19 mois dans le bras A et 14 mois dans le bras B) et la proportion de patients avec métastases synchrones (67 % dans le bras A et 76 % dans le bras B).

La  SSP1 médiane était de 4,1 mois dans le bras A versus 8,5 mois dans le bras B (HR = 0,44 ; IC₉₅ : 0,36-0,53 ; p < 0,00001). Après la première progression, 76 % des patients ont reçu le traitement protocolaire par CAPOX + bévacizumab dans le bras A et 47 % dans le bras B. La SSP2 médiane était de 10,5 versus 11,8 mois (HR = 0,81 ; IC₉₅ : 0,67-0,98 ; p = 0,028). Le TTP2 était de 15,0 mois dans le bras A versus 19,8 mois dans le bras B (HR = 0,67 ; IC₉₅ : 0,55-0,81 ; p < 0,00001) et la survie globale médiane était de 18,2 versus 21,7 mois (+ 3,5 mois) dans le bras B (HR = 0,87 ; IC₉₅ : 0,71-1,06 ; p = 0,156). Ce dernier résultat devenait significatif lorsque le HR était ajusté sur les paramètres déséquilibrés à la randomisation (HR = 0,80 ; p = 0,035). Si la toxicité était logiquement plus élevée dans le bras B pendant la période protocolaire, elle était en règle peu sévère. Les données de qualité de vie n’ont pas été présentées.

Le traitement de maintenance par capécitabine-bévacizumab après induction par CAPOX – bévacizumab permet d’améliorer la SSP1, la SSP2, le délai jusqu’à deuxième progression et la survie globale après ajustement du HR.

Cette étude est donc positive sur le critère de jugement principal.

Toutefois, certaines questions restent en suspens. La durée du traitement d’induction doit-elle être de seulement 4 mois comme dans cette étude, ou de 6 mois comme suggéré par l’étude OPTIMOX-2 ?

De plus, le bénéfice du traitement d’entretien est-il dû au bévacizumab, à la capécitabine ou aux deux ?

Enfin, comment intégrer à ces résultats les souhaits des patients, les facteurs pronostiques de non-progression (plaquettes, ACE, etc.) qui pourraient permettre à certains  patients des toxicités et des séjours hospitaliers grâce à des pauses thérapeutiques complètes ?

Résultats de  l’essai NSABP B-32 : ganglion sentinelle/ curage axillaire. Suivi à 10 ans

Cet essai avait pour objectif de déterminer l’intérêt d’un curage axillaire suite à un ganglion sentinelle chez les patientes sans atteinte métastatique du ganglion sentinelle.

5 611 patientes ont été randomisées entre ganglion sentinelle suivi de curage axillaire systématique et ganglion sentinelle seul suivi de curage axillaire uniquement en cas d’atteinte métastatique du ganglion sentinelle.

L’actualisation de cet essai a été présentée à l’ASCO par TB Julian

Soixante-et-un pour cent des patientes n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire. Le suivi médian des patientes vivantes était de 10 ans.

L’analyse du ganglion sentinelle par immunoshistochimie (IHC) a retrouvé une atteinte occulte dans 15,9 % des cas sur l’absence des 2 bras : 11,1 % correspondaient à des cellules tumorales isolées, 4,4 % à des micrométastases (< 2 mm) et 0,4% à une macrométastase (> 2 mm). Avec 10 ans de recul, la différence en termes de survie globale, de 3 %, en défaveur de l’atteinte micrométastatique, n’était plus significative (p = 0,06) ; elle était faible en termes de survie sans récidive (HR = 1,27 ; différence absolue de 4,7 %).

La survie globale, la survie sans récidive – locale et à distance – étaient strictement identiques, qu'il y ait eu ou non un curage axillaire, confirmant l’absence d’effet délétère sur la survie et le contrôle tumoral de l’absence de curage lorsque le ganglion sentinelle est négatif.

L’étude AMAROS : Curage axillaire / radiothérapie en cas d’atteinte du ganglion sentinelle. Suivi à 5 ans.

L’essai de l’EORTC comparait un curage axillaire à une irradiation axillaire en cas de ganglion sentinelle positif.

La randomisation était réalisée avant le geste chirurgical.

L'irradiation axillaire était pratiquée avant la chimiothérapie adjuvante si elle était indiquée afin de respecter le même intervalle pour le contrôle de la maladie axillaire dans les 2 bras. La survie sans récidive et la survie globale, avec un recul de 5 ans, n’étaient pas significativement différentes entres les 2 bras.

Le taux de récidive axillaire était de 0,43 et 1,19 % entre curage et radiothérapie.  En revanche, en ce qui concerne les effets indésirables à long terme, le taux de lymphœdème était significativement inférieur dans le bras radiothérapie. La différence en qualité de vie n’était pas significative, avec une tendance à plus de lymphœdèmes dans le bras chirurgie et plus de limitations de la mobilité de l’épaule dans le bras radiothérapie. La conclusion des auteurs était de considérer l’irradiation axillaire comme un standard en cas d’atteinte du GS et de ne pas faire de curage.

Une étude européenne, à paraître dans le Journal of Clinical Oncology (JCO),  suggère que les  thérapies ciblées anti-HER2 pourraient s'avérer utiles aussi dans le traitement de certains cancers du poumon.

Des mutations de HER2 ont été identifiées dans environ 2% des cancers du poumon non à petites cellules  mais il existait encore peu de données sur les caractéristiques des patients porteurs de ces mutations dans le cancer du poumon et sur leur évolution clinique.

Dans le cancer du sein, les tumeurs qui surexpriment HER2 sont de moins bon pronostic mais le développement de thérapies ciblées anti-HER2 a permis d'allonger la survie des femmes dans les formes mutées et donc de retrouver le pronostic des autres formes de cancers du sein.

Le Pr Julien Mazières du CHU de Toulouse et ses collègues de plusieurs hôpitaux français, suisses et espagnols rapportent la plus grande série de données rétrospectives sur le CBNPC HER2-muté.

Ils ont identifié 65 patients atteints d'un CBNPC et porteurs d'une mutation de HER2 (une insertion sur l'exon 20). La recherche de mutation a été faite auprès de 3.800 patients, ce qui donne une incidence de 1,7%.

 Il s'agissait de la mutation principale à l’exception d’un cas qui présentait une mutation sur KRAS concomitante.

La population ainsi identifiée avait un âge médian de 60 ans et comprenait une forte proportion de femmes (45 pour 20 hommes, 69%) et de non-fumeurs (52,3%). Toutes les tumeurs étaient des adénocarcinomes et la moitié étaient de stade IV au diagnostic.

Parmi les patients ayant un cancer métastatique au diagnostic, 33 ont eu une chimiothérapie conventionnelle (à base de dérivé du platine avec ou sans bévacizumab) et 22  ont reçu une thérapie ciblée anti-HER2 après le traitement conventionnel. Onze ont eu une réponse partielle, sept une stabilisation et quatre ont progressé, soit un taux de réponse globale de 50% et un taux de contrôle de la maladie de 82%.

Le  trastuzumab a induit un taux de contrôle de 93% (15 patients concernés et utilisé associé à une chimiothérapie) et l'afatinib (BIBW-2992, Boehringer Ingelheim) de 100% (trois patients et utlisé seul).

Aucune réponse n’a été observée avec le lapatinib donné à deux patient en monothérapies, ni avec le masatinib (AB Science) donné à un patient.

La survie sans progression pour les patients ayant eu une thérapie ciblant HER2 était de 5,1 mois. La survie médiane était de 89,6 mois pour les cancers de stade précoce et de 22,9 mois pour les stades IV.

Ces données renforcent l'importance de rechercher les mutations de HER2 dans les adénocarcinomes du poumon et suggèrent une efficacité potentielle pour des médicaments anti-HER2 dans cette population de patients. "Si ce bénéfice nécessite d'être confirmé dans un essai prospectif, nous espérons qu'avec ces données et d'autres déjà parues, le statut de HER2 sera pris en compte dans les décisions de traitement", commente le Pr Mazières, dans un communiqué de l'Asco.

Deux essais évaluant le trastuzumab dans le cancer du poumon sont actuellement en cours auprès de patients ayant une mutation de HER2, une amplification ou une surexpression, seul ou en association au carboplatine et au paclitaxel. De plus, le pertuzumab (Perjeta®, Roche), autre traitement anti-HER2, est en phase II dans le cancer du poumon déjà traité, indiquent les auteurs.

(Journal of Clinical Oncology, publication en ligne du 22 avril

INCA - Fondation ARC - Avril 2013

Lien de telechargement:

     - http://www.e-cancer.fr/publications/94-rapports-sur-les-avancees/685-role-du-microenvironnement-dans-la-tumorigenese-et-la-progression-tumorale

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Un profil moléculaire, permettant de diviser les cancers colorectaux en six sous-types ayant des pronostics différents et des réponses aux traitements différentes, a été identifié par des chercheurs helvético-américains qui publient leurs travaux dans Nature Medicine.

Anguraj Sadanendam de l'Institut suisse de bio-informatique à Lausanne et ses collègues ont étudié 1.290 tumeurs colorectales traitées par différentes modalités, auxquelles s'ajoutent 80 autres tumeurs évaluées pour leur sensibilité au cétuximab. En évaluant les profils d'expression génique de ces tumeurs ils ont identifié une signature moléculaire basée sur 786 gènes.

Cela leur a permis de diviser les cancers en six catégories, dont les profils moléculaires correspondaient à des caractéristiques cellulaires différentes, elles-mêmes associées à des positions différentes des cellules dans les cryptes intestinales.

Il y avait :

- des cellules "stem-like" (proches de cellules souches) situées au fond des cryptes,

- des cellules "goblet-like" et des cellules "transit-amplifying" (divisées en deux groupes selon la sensibilité au cétuximab) dans les côtés des cryptes,

- des entérocytes situées au sommet,

- et enfin ou sous-groupe de cellules ayant un caractère inflammatoire.

Les chercheurs ont pu relier ces différents sous-groupes au pronostic et à la réponse au traitement.

- Les cellules "goblet-like" et "transit-amplifying" ont un bon pronostic après la chirurgie et ne nécessiteraient pas de traitement adjuvant. Et au stade métastatique, les "goblet-like" répondraient bien à la chimiothérapie, préférentiellement FOLFIRI, et les "transit-amplifying" devraient être traitées soit par cétuximab en cas de sensibilité à ce dernier, soit par un inhibiteur de cMET.

- Les autres sous-types devraient recevoir un traitement adjuvant.

Les cellules "stem-like", de mauvais pronostic, devraient être traitées par FOLFIRI, en adjuvant comme au stade métastatique. Les cellules inflammatoires et les entérocytes, de pronostic intermédiaire, devraient recevoir en adjuvant une chimiothérapie (préférentiellement FOLFIRI) ou un autre traitement à déterminer. En métastatique, le traitement reste à déterminer.

Ces résultats nécessitent d'être validés, notamment dans des études prospectives, et en cas de confirmation de leur pertinence, cela permettrait de fournir un guide de traitement personnalisé des cancers colorectaux, estiment les auteurs.

Leur classification pourrait toutefois entrer en concurrence avec d'autres classifications. Dans la même revue est publiée une autre étude de chercheurs européens qui, quant à eux, ont étudié non pas le profil d'expression génique mais l'instabilité génétique des tumeurs.

Ils ont ainsi séparé les tumeurs en trois groupes, dont un -caractérisé notamment par une instabilité des ADN microsatellites- qui était associé à un très mauvais pronostic et qui était réfractaire aux anti-EGFR.

(Nature Medicine, publication en ligne du 14 avril)

Selon les résultats de phase III de l'étude MPACT (Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Clinical Trial) l’association d’Abraxane (nab paclitaxel) et de gemcitabine majore la survie des patients atteints d’une forme avancée de cancer pancréatique.

MPACT est la plus grande étude clinique de phase III réalisée dans le cancer avancé du pancréas, avec l’inclusion de plus de 800 patients présentant un cancer pancréatique de stade IV. Elle a comparé l’association Abraxane + gemcitabine à la gemcitabine seule (traitement de référence).

L’association ABRAXANE® plus gemcitabine a démontré une amélioration significative des résultats statistiques des principaux critères d'évaluation secondaires par rapport à la gemcitabine seule, notamment une chute de 31 % du risque de progression ou de décès avec une survie médiane sans progression (PFS) de 5,5 contre 3,7 mois (HR 0,69, P = 0,000024) et un taux de réponse global (ORR) de 23 % contre 7 % (ratio taux de réponse de 3,19, p = 1,1 x 10-10).

L'un des autres critères d'évaluation comprenait le délai jusqu'à l'échec thérapeutique, qui s'est notablement amélioré avec la combinaison d'ABRAXANE par rapport à la gemcitabine seule.

Par ailleurs, l’association médicamenteuse n’a pas provoqué de toxicité accrue.

 

Lire l'article (Le quotidien du médecin)

L'institut Curie est coordonnateur de l’essai européen RAID qui a pour objectif le développement de marqueurs afin de prédire la réponse aux traitements. L'essai RAID (Rational Assessment and Innovative Drug selection) va rechercher les anomalies moléculaires chez 1.000 patientes de sept pays européens (Allemagne, France, Hongrie, Moldavie, Pays-Bas, Roumanie et Serbie) afin de mieux comprendre la complexité des cancers du col, a précisé le Dr Suzy Scholl, oncologue médicale à l'Institut Curie et coordonnatrice de l'essai. Avec près de 500.000 cas diagnostiqués chaque année et 270.000 décès, le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer féminin en termes de fréquence dans le monde. En Europe, 34.000 femmes sont atteintes chaque année et 16.000 décèdent des suites d'un cancer du col avec une fréquence plus élevée (trois à quatre fois plus) dans les pays de l'Est où le dépistage est moins développé. Bien que l'origine de ce cancer soit connue (une infection à papillomavirus humain -HPV), son évolution est très variable d'une patiente à l'autre. Le profil moléculaire sera établi pour 700 patientes. Le séquençage sera réalisé en grande partie en Hongrie et les analyses bio-informatiques et bio-statistiques seront centralisées à l'Institut Curie. L'objectif est d'établir un lien entre la présence de certaines anomalies et l'évolution de la tumeur ou la réponse au traitement afin d'identifier des bio-marqueurs prédictifs de l'évolution tumorale mais aussi de la réponse aux traitements standard de ce cancer, la chimiothérapie et la radiothérapie. L'essai devrait commencer fin octobre.             Dans un deuxième temps, l'efficacité de nouvelles pistes thérapeutiques sera évaluée. A partir de l'analyse moléculaire complète des tumeurs, il sera possible de proposer des thérapies ciblées. Un essai devrait être mené avec un vaccin thérapeutique (immunothérapie) chez des patientes dont la tumeur est HPV+. Il s'agit d'un vaccin qui cible E6 et E7, oncogènes du sous-type HPV-16, développé par la société néerlandaise ISA Pharmaceutical. Un autre essai sera mené avec l'antiviral cidofovir. L'essai RAID bénéficie d'un financement européen de 6 millions d'euros. Des dossiers seront présentés pour d'autres appels d'offres afin de trouver des financements complémentaires.

Les résultats de l’étude EMILIA, présentés à l’ASCO, avaient montré que sur les 991 patientes inclues, le taux de réponse était plus élevé (43.6% versus 30.8% avec une durée de réponse significativement plus longue), un bénéfice net en survie sans progression (9.6 mois versus 6.4 mois) avec une tendance favorable pour la survie globale.

Selon les données actualisées et présentées à l’ESMO, la survie globale était aussi améliorée avec une médiane de 30,9 mois versus 25,1 mois. Le risque de décès était diminué de 32% avec le T-DM1.

En outre, le T-DM1 était moins toxique. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents avec l'association lapatinib-capécitabine (57% vs 41%). L'incidence des thrombopénies et de l'élévation des taux de transaminases sériques était plus élevée avec le T-DM1, tandis que la fréquence des diarrhées, nausées, vomissements et érythrodysesthésies palmo-plantaires était plus importante avec le lapatinib et la capécitabine.

Genentech (groupe Roche) a déposé une demande d'enregistrement auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le trastuzumab emtansine.

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