Etude ENFIPCO : Enquête Nationale sur la Formation des Internes en Pharmacie Clinique Oncologique

Question évaluée : La pharmacie clinique oncologique (PCO) connaît un essor important, nécessitant une formation spécifique pour les pharmaciens. Ce travail vise à dresser un état des lieux sur la formation pratique et théorique en PCO proposée aux internes en pharmacie en France en 2018 à travers une enquête nationale.

Type d’étude : Etude prospective de recueil.

Méthode : Envoi par d’un questionnaire (17 questions) par courriel à tous les internes en pharmacie français affiliés à une association locale et/ou nationale d’internes en pharmacie. Les résultats ont été recueillis sur une semaine et ont été analysés à l’aide d’un tableur Microsoft Excel®.

Résultats : Obtention de 169 réponses (taux participation 20%) dont 63% des participants sont des internes de niveau 2 (en 3ème ou 4ème année d’internat). Un tiers des répondants a suivi une formation théorique complémentaire via la réalisation d’un diplôme universitaire, d’un Master 2, d’une thèse ou encore de cours de DES. Concernant l’offre de formation théorique, 47% des internes estiment qu’elle est suffisante au niveau régional contre seulement 37% au niveau national. Presque la moitié des internes ne connaît pas l’offre de formation à l’échelon national. Pour la formation pratique, plus de la moitié des internes a réalisé au moins un stage de PCO, ayant permis d’obtenir pour 30% d’entre eux une communication affichée ou orale dans un congrès. De plus, 74 internes ont déjà assisté à des réunions de concertation pluridisciplinaire et 36 ont déjà réalisés des séances d’éducation thérapeutique.

Points forts : Représentativité des 23 CHU pharmaceutiques français à travers les internes interrogés. Représentation à la fois des internes de niveau 1 et de niveau 2. Recueil exhaustif ayant permis de mettre en évidence les points forts et faibles des formations pratique et théorique des internes en pharmacie en France, ainsi que leurs attentes et leurs connaissances sur l’existence de ces formations.

Points faibles : Faible taux de participation (20%). Etude basée sur le volontariat et limitée aux internes affiliés à un syndicat local ou national, pouvant entraîner un biais de participation et de sélection avec des internes mieux informés sur la PCO et les offres de formation.

Conclusion/Implications en pratique : Première étude française sur la formation des internes à la PCO. Les résultats montrent que l’attrait des futures générations de pharmaciens hospitaliers pour cette discipline est en adéquation avec les besoins grandissants. Des pistes d’amélioration semblent possibles tant sur l’offre de formation théorique et sa visibilité, que sur l’ouverture de nouveaux terrains de stages et l’évolution des activités sur ceux existants. La SFPO et sa commission junior semblent avoir un rôle important à jouer.

Rédigé par Jeanice AMIOT, Anas GAHBICHE, Aurélie ROCHEFOLLE, Vincent LECLERC

Amiot J, et al. Étude ENFIPCO: Enquête nationale sur la formation des internes en pharmacie clinique oncologique. Pharm Hosp Clin 2019. Publication avancée en ligne le 1er novembre. DOI: 10.1016/j.phclin.2019.07.006  

Performance de DRUGCAM® en activité réelle de production

Question évaluée : Évaluation de la performance de DRUGCAM®, un outil de contrôle vidéonumérique de la préparation des chimiothérapies, en activité réelle de production en le comparant au double contrôle visuel. Pour se baser sur une réalité de production, une méthode de travail par la simulation a été choisie. Les facteurs influençant la performance de ces deux méthodes de contrôle ont aussi été analysés afin de comprendre l’origine des erreurs enregistrées.

Type d’étude : étude monocentrique, prospective, simple aveugle.

Méthode : N=75 seringues ont été préparées et triées selon une suite aléatoire. Pendant 30 jours, sur un créneau d’une heure, n=20 contrôles de volumes de seringues différents ont été effectués par contrôle visuel humain puis par vidéo en condition réelle de production. Dans un premier temps le manipulateur testeur se plaçait à l’un des postes DRUGCAM® et choisissait une des seringues sélectionnées pour la série de test. Dans un second temps le testeur appelait un double contrôle visuel humain. Le testeur présentait ensuite la seringue à DRUGCAM® en l’absence du second préparateur ayant fait le contrôle visuel. A chaque présentation de seringue étaient relevés : la seringue présentée, l’heure, les volumes contrôlés et les perturbations de l’environnement direct (interruptions de tâche). Les données collectées étaient analysées à l’aide de tests statistiques appropriés.

Résultats : Le taux d’erreur était respectivement de 4% pour le contrôle visuel et de 0,17% pour DRUGCAM®. Pour le contrôle visuel les erreurs étaient en lien avec un volume énoncé supérieur (n=7) ou inférieur (n=17). Pour DRUGCAM® la seule erreur enregistrée était un volume inférieur de 1mL. Pour ce qui concerne les facteurs perturbants, le type de seringue semble être impliqué puisque n=13 erreurs ont été enregistrées sur la seringue de 1 mL (possible manque de précision de l’œil humain) et n=8 sur la seringue de 10 mL (graduations en 0,2 possiblement trompeuses pour l’œil humain) alors que DRUGCAM® est peu perturbé par les facteurs environnementaux. Les résultats montraient par ailleurs un taux d’erreurs plus important chez les préparateurs « permanents » du secteur (5,3%) par rapport à ceux dont la présence est ponctuelle (1,8%). En présence du pharmacien, les préparateurs commettaient également plus d’erreurs (13%) qu’en son absence (4%).

Points forts :

- montre l’efficacité de l’outil DRUGCAM® en activité réelle de production grâce à l’utilisation de la simulation,

- permet l’identification de l’origine des erreurs grâce à leurs analyses, puis la mise en place d’action corrective,

- appuie les conclusions du rapport HAS 2016 sur le lien entre interruption de tâche et survenue des erreurs.

Points faibles :

- les limites de la méthode de la simulation : la réalité ne peut pas être représentée de façon exacte (contraintes éthiques exigées par l’application de cette méthode),

- extrapolation des erreurs du contrôle visuel au manipulateur.

Conclusion/Implications en pratique : L’étude montre la supériorité de la performance de DRUGCAM® sur la lecture des volumes vs. double contrôle visuel humain. De plus, l’analyse des facteurs qui perturbent les performances des méthodes de contrôle montrent que, contrairement à DRUGCAM®, le contrôle visuel humain est possiblement influencé par des facteurs extérieurs. DRUGCAM® est une solution à envisager dans le cadre d’actions préventives et du contrôle des facteurs perturbants de l’environnement grâce à l’analyse de l’origine des erreurs par la vidéo.

Rédigé par Marie LAPLACE

D’après Laplace et al.: Simulation to assess intelligent video camera system's actual production performance during chemotherapy preparation. Eur J Oncol Pharm 2019. Publication avancée en ligne le 28 juin. DOI: 10.1097/OP9.0000000000000017

 

Étude de la qualité des bras contrôle des essais cliniques randomisés ayant conduit à la mise sur le marché des anticancéreux.

Question évaluée : La plupart des essais cliniques conduisant à une approbation de nouveaux traitements anticancéreux sont conçus par des promoteurs industriels. L’hypothèse est émise que ces essais peuvent présenter un traitement comparateur suboptimal afin d’augmenter la probabilité d’obtenir un avis favorable pour la nouvelle molécule. Une équipe américaine a évalué la proportion d’essais cliniques présentant un bras contrôle suboptimal parmi les anticancéreux ayant été récemment mis sur le marché.

Type d’étude : Revue de la littérature.

Méthode : L’ensemble des dossiers de mise sur le marché d’anticancéreux (oncologie et hématologie) parus entre le 1er janvier 2013 et le 31 juillet 2018 et disponibles sur le site de la Food & Drug Administration (FDA) est examiné selon plusieurs critères. Les essais non randomisés sont exclus de l’étude. Les bras contrôles sont jugés suboptimaux si le choix du traitement comparateur est limité et exclut un agent recommandé, s’il n’est pas spécifié ou si des données d’essais cliniques antérieurs ont démontré que l’agent contrôle utilisé est inférieur aux alternatives disponibles. Le choix de la thérapie de référence est déterminé en évaluant la littérature et les recommandations publiées un an avant l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de chaque anticancéreux.

Résultats : Du 1er janvier 2013 au 31 juillet 2018, 143 AMM d’anti-cancéreux sont accordées par la FDA ; 95 le sont sur la base de données d’essais cliniques randomisés. Dix-sept pour cent (16) utilisent un bras de contrôle suboptimal ; parmi eux 15 sont des essais internationaux, 1 a été conduit aux États-Unis uniquement. Le processus de mise sur le marché est classique pour 15 essais alors qu’il est accéléré pour 1 essai. Le critère de jugement principal de ces essais est la survie sans progression (11 essais), le taux de réponse complète (1), un autre critère de substitution (3) ou la survie globale (1). Sur les 16 essais présentant un bras de contrôle suboptimal, 11 ont utilisé un agent contrôle connu pour être inférieur aux autres alternatives disponibles, 4 ont été limités dans le choix de l’agent contrôle excluant la thérapie recommandée, et 1 a choisi d’utiliser un traitement précédemment utilisé dans un bras contrôle mais ne présentant pas de bénéfice en cas de réexposition.

Points forts :

  • Analyses réalisées de façon indépendante par 3 auteurs,
  • Encourage à avoir un regard critique sur les essais cliniques aboutissant à une AMM.

Points faibles :

  • Ne décrit pas les recommandations utilisées,
  • Ne fait pas état de la difficulté à retenir un unique standard de thérapie à l’international.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude a permis d’évaluer la qualité des bras contrôle des essais cliniques randomisés ayant permis la mise sur le marché des anticancéreux de janvier 2013 à juillet 2018. Il apparaît que 17% des autorisations de ces anticancéreux par la FDA ont été fondés sur des essais cliniques utilisant des bras contrôle suboptimaux. Ceci suggère une remise en cause de la supériorité de ces molécules et les auteurs rappellent l’importance du regard critique sur les essais réalisés par les promoteurs industriels.

Rédigé par Sara BELHADJ

D’après Hilal et al.: Analysis of Control Arm Quality in Randomized Clinical Trials Leading to Anticancer Drug Approval by the US Food and Drug Administration. JAMA Oncol. 2019; 5(6): 887-892. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.0167

Surmenage en unité de préparation: augmentation du risque d’erreur ?

Les unités de production doivent parfois faire face à une augmentation de l’activité, entrainant une augmentation de la charge de travail et du stress associé.

Question évaluée : Evaluation de l’impact de la charge de travail, estimée en nombre de préparation/unité de temps sur la sécurité et la précision de la préparation manuelle de chimiothérapie.

Type d’étude : Etude ouverte et multicentrique, coordonnée par les Hôpitaux Universitaire de Genève.

Méthode : Evaluation sur 21 membres du personnel (préparateurs et pharmaciens) qualifiés en production de chimiothérapie ayant au moins 5 ans d’expérience en production stérile.

Le personnel était soumis à trois niveaux de charge de travail, toujours limité sur une heure :

  • séquence A, charge minimale, préparation de 8 seringues;
  • séquence B, charge modérée, 16 seringues;
  • séquence C, charge importante, 24 seringues.

Chaque manipulateur réalisait de manière aléatoire les 3 séquences sous isolateur. Le produit utilisé était un marqueur non-cytotoxique : phenylephrine et lidocaïne. Pour permettre d’évaluer le reflet de la fatigue, les manipulations étaient réalisées après une journée de travail, et analysées par électrophorèse capillaire

Évaluation qualitative et quantitative :

  • Temps nécessaire pour la préparation de chaque seringue : étape de reconstitution (pour mimer la reconstitution de lyophilisat) et étape de dilution,
  • Sécurité (évaluation des erreurs évitables par le manipulateur) : mauvaise étiquette, mauvais PA ou diluant, erreur de concentration (erreur fixée à ± 30%),
  • Précision : mesure de la concentration de phenylephrine et de lidocaine attendue. Précise si ± 0-5% de déviation retrouvée par rapport à la cible ; faiblement précise si ± 6-10% ; imprécise si ± 11-30 % ; et fausse si supérieure à ±30%,
  • Évaluation de la contamination croisée (présence d’un PA à la concentration supérieure à la limite de quantification (LOQ).

Résultats : 21 manipulateurs, 63 sessions, 1007 seringues préparées.

  • Temps nécessaire par préparation: A : 4min39s, B : 3min13s, C 2min38s,
  • Sécurité: 39 erreurs au total : 3 dans la séquence A (erreurs de concentration) ; 9 dans la B (1 erreur d’étiquetage, 2 erreurs de diluant et 6 erreurs de concentration) et 27 dans la partie C (6 erreurs d’étiquetage, 1 erreur de PA et 20 erreurs de concentration),
  • Précision : les défauts constatés n’étaient pas corrélé à la charge de travail,
  • Contamination croisée: on retrouvait respectivement 4,19%, 4,76% et 7,56% de préparations avec contamination croisée pour les séquences A, B et C (non-significatif).

Points forts :

  • Évaluation expérimentale. Montre l’impact du surmenage sur la qualité la sécurité de la production de cytotoxiques et autres produits en zone stériles (nutrition, analgésiques, …) mais aussi sur la qualité de vie au travail,
  • L’étude confirme que l’augmentation d’activité s’accompagne d’une augmentation du risque d’erreur à différents niveaux.

 Points faibles :

  • Évaluation seulement sur le conditionnement en seringue,
  • Biais de l’évaluation expérimentale puisque risque de renforcement probable de la vigilance. A reproduire a priori des unités de production.

Conclusion/Implications en pratique :

Le surmenage influence la qualité et la sécurité de la prise en charge des patients. Il est donc primordial de gérer les flux de demande d’activité et de favoriser les contrôles surtout en période d’activité accrue. Les auteurs proposent par ailleurs la mise en place de la robotisation en unité de préparation afin de diminuer la charge de travail, de même que la réflexion sur le « dose banding » pour permettre de produire en campagne ou par lots et donc d’adapter la production à l’activité.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’après Carrez L, et al.: Work overload is related to increased risk of error during chemotherapy preparation. J Oncol Pharm Pract 2019. Publication avancée en ligne le 13 mai 2019. DOI: 10.1177/1078155219845432

La consommation de curcuma diminue l’exposition au métabolite actif du tamoxifène

Question évaluée : La consommation de médecines alternatives et complémentaires (CAM) chez les patients atteints de cancer mammaire est importante (estimée de 20 à 30%). Parmi celles-ci le curcuma jouit d’une grande popularité notamment du fait d’hypothétiques propriétés anticancéreuses. En revanche il peut interagir avec les enzymes du métabolisme et modifier l’exposition des médicaments, comme le tamoxifène par exemple, qui est activé en endoxifène après biotransformation par les cytochromes CYP3A4 et 2D6. L’objectif principal était d’étudier l’impact du curcuma sur la pharmacocinétique du tamoxifène en évaluant les AUC0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène selon l’exposition.

Type d’étude : Étude prospective et randomisée de pharmacocinétique du tamoxifène chez des patientes atteintes de cancers du sein.

Méthode : Les patients inclus ne consommaient pas d’autres molécules susceptibles d’interférer avec les CYP 3A4 ou 2D6. Ils étaient randomisés en 2 groupes selon le type d’exposition au curcuma et à la pipérine (un extrait de poivre noir qui augmente la biodisponibilité du curcuma) :

  • Groupe 1 : Cycle 1 (28 jour) monothérapie par tamoxifène. Puis cycle 2 (28 j) : tamoxifène + curcuma (1200 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h). Puis cycle 3 (28 j) : tamoxifène + curcuma (même schéma) + pipérine (10 mg 3x/j à 10h, 16h et 20h),
  • Groupe 2 : exposition en ordre inversé (cycle 3, puis cycle 2, puis cycle 1).

L’analyse pharmacogénétique des CYP2D6 et CYP3A4 était réalisée pour chaque patient.

Résultats : Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma (sans pipérine) conduisait à une diminution significative de l’AUC0-24h du tamoxifène (-8 %, p=0,02) et à une diminution non-significative de l’AUC0-24h de l’endoxifène (-7,7 %, p=0.07). Le traitement concomitant tamoxifène + curcuma + pipérine conduisait à une diminution significative des  AUC0-24h du tamoxifène (-12,8 % ; p<0,01) et de l’endoxifène (-12,4 %, p=0,02).

La diminution de l’AUC0-24h du tamoxifène et de l’endoxifène était plus importante chez les métaboliseurs rapides pour le CYP2D6 que chez les métaboliseurs intermédiaires : -22% (p<0,01) et -18, 4% (p=0,09) versus -5,3 % (p=0,16) et -10,3 % (p=0,14) respectivement.

Aucun effet indésirable grave n’est survenu lors des traitements concomitants avec le curcuma et la pipérine.

Points forts :

  • Étude inédite, mesurant l’effet en vie réelle du curcuma et de la pipérine sur les paramètres pharmacocinétiques du tamoxifène et de l’endoxifène, montrant l’impact potentiellement négatif des thérapies complémentaires sur un traitement adjuvant du cancer du sein,
  • Analyse en sous-groupe selon le polymorphisme du CYP2D6.

Points faibles :

  • Formulations de curcuma et de pipérine choisies arbitrairement (celles utilisées en pratique courante sont multiples),
  • Grande variabilité interindividuelle au niveau du métabolisme du tamoxifène et non prise en compte de l’effet du curcuma et de la pipérine sur les enzymes de phase II et les transporteurs,
  • Très complexe en pratique (contexte adjuvant) mais il serait intéressant de pouvoir évaluer l’impact de cette interaction sur la survie sans rechute.

Conclusion et Implications en pratique :

Une diminution modeste mais significative des concentrations plasmatiques en tamoxifène et en endoxifène a été mise en évidence lors de l’administration concomitante de curcuma (+/- pipérine). Cette différence est plus marquée chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. En pratique, chez les patients traités par tamoxifène, il est important d’effectuer un bilan médicamenteux et de détecter les médicaments et CAM comme le curcuma qui sont susceptibles de diminuer l’exposition à l’anticancéreux. Une proposition d’arrêt de ces CAM, partagée avec le patient, semble raisonnable.

Rédigé par Benjamin BERTRAND et Thibault CATALOT

D’après Hussaarts et al.: Impact of Curcumin (with ou without Piperine) on the Pharmacokinetics of Tamoxifen. Cancers 2019. Publié en ligne le 22 Mars. DOI: 10.3390/cancers11030403

Encéphalopathie induite par l’ifosfamide : Holoxan® versus Ifosfamide EG®

Question évaluée : La survenue des encéphalopathies à l’ifosfamide est un évènement rare mais grave causés par la présence de produits de dégradation neurotoxiques (chloroacetaldehyde et chloroéthylamine), mais les facteurs favorisant sont imparfaitement connus. L’étude présente souhaitait comparer l’incidence des encéphalopathies induites par l’ifosfamide selon qu’il appartient au médicament princeps ou à un générique. L’étude souhaitait par ailleurs décrire d’autres facteurs de risque.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Collection des données à partir de deux centres : l’institut de cancérologie de Lorraine et le CHRU de Nancy. Critères d’inclusion : patients adultes recevant d’ifosfamide (Holoxan® ou générique EG®) entre janvier 2013 et mars 2017.

Résultats : Sur 191 patients inclus, n=103 ont reçu Holoxan® et n=88 Ifosfamide EG®. Les caractéristiques-patients (âge, sexe, diagnostic, dose reçue, dose cumulée, état général, hypercréatininémie) rendaient  les populations comparables. Onze patients ont présenté une encéphalopathie incriminant l’ifosfamide, dont 9 patients traités par la forme EG® (différence significative). Parmi les autres facteurs de risque, la durée d’administration longue (12h vs. 3h) et l’état général (score OMS 2) étaient retrouvés. Les patients atteints de sarcome semblaient également plus à risque que les autres.

Points forts :

  • identification de facteurs de risque,

Points faibles :

  • effectif faible limite l’interprétation des résultats,
  • l’exclusion de la population pédiatrique dans cette étude, habituellement plus exposée à cet effet indésirable et présentant des facteurs de risque par exemple antécédent de traitement par cisplatine) non-retrouvées dans l’étude présente,
  • le manque de données biologiques (albuminémie, bilan hépatique) et des co-médications potentiellement sources d’interactions médicamenteuses.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude confirme les résultats de l’enquête nationale de pharmacovigilance [1] et ceux de deux études équivalentes réalisées dans d’autres CHU [2,3] : la spécialité Ifosfamide EG® est associée à un risque plus important d’encéphalopathies que la spécialité Holoxan® (multiplication du risque par 5). Dans cette étude, deux facteurs de risques ont été identifiés : score OMS ≥ 2 et durée de perfusion ≥ à 12h. Ce dernier constat laisse à penser que l’ifosfamide en solution et stocké à température ambiante (plus de 3h) entrainerait la formation accélérée des produits de dégradation neurotoxique.

La collecte de données multicentriques, y compris dans d’autres pays, permettrait de poursuivre la compréhension de cette problématique. En pratique, par mesure de précautions, de nombreux centres hospitaliers ont déréférencé la spécialité Ifosfamide EG®.

François LESAUVAGE

D’après Chambord J. et coll: Ifosfamide-induced encephalopathy : Brand-name (HOLOXAN®) vs generic formulation (IFOSFAMIDE EG®). J Clin Pharm Ther 2019. Publication avancée en ligne le 4 mars. DOI: 10.1111/jcpt.12823

[1] Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance – CT012015083 - Séance du mardi 22 septembre 2015 de 09h30 à 17h00 en salles 1 & 2 (compte-rendu disponible en ligne)

[2] Incidence et facteurs de risque de l'encéphalopathie à l'ifosfamide chez les patients suivis pour un sarcome (23/10/2015) CHU de Lille Stern N.

[3] La spécialité Ifosfamide EG® engendre-t-elle plus d’encéphalopathie que la spécialité Holoxan® ? Étude au CHU de Grenoble 11/01/2017

Evaluation du pronostic de l’impact de la polymédication et des interactions médicamenteuses chez les patients traités pour un cancer de stade avancé

Question évaluée :

Les patients traités pour un cancer avancé sont plus fréquemment sujets à une polymédication liée à leur maladie mais également à leur âge et à leurs comorbidités. Il est connu que le risque d’interaction augmente avec le nombre de médicaments consommés. L’étude présentée pose ici la question de l'impact clinique de ces interactions chez les patients traités pour un cancer, notamment l’impact sur le taux de survie.

Type d’étude : Étude observationnelle, rétrospective, non randomisée.

Méthode :

Tous les traitements anticancéreux, non anticancéreux ainsi que la phytothérapie ont été recueillis pour chaque patient d’un centre hospitalier puis une recherche des interactions médicamenteuses a été effectuée. Les interactions ont ensuite été classifiées en 3 groupes : pas d'interaction, risque faible d'interaction et haut risque d'interaction (risque majeur ou contre-indication)

Résultats :

Au total, 105 patients souffrant d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé, 100 patients d'un cancer du sein avancé et 100 patients en soins palliatifs suite à un cancer ont été inclus. Un risque majeur d'interaction a été retrouvé chez un quart des patients : celui augmentait de 17,1% chez les patients recevant par 3 médicaments maximum, à 83,3% chez les patients traités par plus de 11 médicaments. La relation entre un risque majeur d'interaction et une diminution du taux de survie a été retrouvée faiblement mais statistiquement significative (p=0.049) et uniquement chez les patients atteints d'un cancer du sein.

Un lien entre le nombre de médicaments pris par le patient et le taux de survie a en revanche été identifié comme hautement significatif (p=0.008) sur l’ensemble de la population, mais pas dans chaque cohorte étudiée séparément.

Points forts :

  • Recherche de corrélation entre la prévalence de la polymédication, des interactions médicamenteuses et la survie,
  • Évaluation de la question sur une pathologie à fort risque de polymédication mais pas encore étudiée,
  • Suivi des patients sur du long terme (5 ans en moyenne).

Points faibles :

  • Design rétrospective,
  • Manque d’hétérogénéité des patients (avancée de la maladie) à l'intérieur de chaque cohorte,
  • Les auteurs n'ont pas vérifié que les interactions détectées grâce aux bases de données ont réellement mené à un effet indésirable chez les différents patients concernés.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude confirme que les interactions médicamenteuses sont fréquentes chez les patients traités pour un cancer, mais les liens entre le nombre de médicaments, les interactions majeurs et les taux de survie sont statistiquement faibles.

Pour autant, une communication efficace entre les différents professionnels de santé et le patient ainsi que la mise en place d'un suivi spécifique à cette question semblent indispensable à la détection exhaustive et à la prévention des risque d'interaction dans cette population.

Rédigé par Justine CLARENNE

D'après Hoemme A and al: Prognostic impact of polypharmacy and drug interactions in patients with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2019 ; 83(4) : 763-774. DOI: 10.1007/s00280-019-03783-9

Y a-t-il une augmentation du risque d’éruption cutanée et d’hypomagnésémie chez les patients traités par cetuximab et recevant des IPP ?

Question évaluée : Le cetuximab (anti-Epidermal Growth Factor receptor) peut entraîner des hypomagnésémies et des éruptions acnéiformes +/- sévères. L’effet hypomagnésémiant des anti-EGFr peut théoriquement être accentué par la consommation d’inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), eux-mêmes hypomagnésémiants. Le rôle de ces derniers sur la toxicité cutanée des anti-EGFr est en revanche inconnu.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique.

Méthode : Inclusion en 2015 et 2016 des patients traités par cetuximab pour des cancers colorectaux métastatiques (mCRC) ou de la sphère ORL. Les données ont été recueillies à partir des dossiers patients. Une analyse univariée a été réalisée, suivi d’une analyse multivariée sur les variable significatives en univariée (p<0,05).

Résultats : Un total de 118 patients ont été inclus dans l’étude (66 ORL et 57 mCRC) et 58 patients recevaient un traitement par IPP. Prises ensemble, la présence des deux toxicités était significativement plus importante chez les patients traités par IPP quel que soit le grade. Individuellement, il y avait une tendance à l’hypomagnésémie, non-significative (25,9% vs 10,4% ; p=0,08). De même, seule la survenue d’une toxicité cutanée de grade 3 ou plus était significativement plus élevée (32,8% vs. 3,3% ; p=0,001) chez les patients traités par IPP. En analyse multivariée seule la consommation d’IPP apparaissait également significative.

Points forts :

  • exploration des troubles de la magnésémie dans une étude clinique en oncologie

Points faibles :

  • étude rétrospective et monocentrique, certaines données sont manquantes, la présence d’une prémédication par doxycycline n’est pas précisée,
  • Le mécanisme théorique d’interaction sur la toxicité cutanée est discordant avec les mécanismes mis en jeu pour les inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFr,
  • Pas d’informations sur la posologie et la nature des IPP (profils d’interaction différents).

Conclusion/Implications en pratique :

Il semble y avoir un lien statistique entre la consommation d’IPP et la survenue de certaines toxicités du cetuximab. Cette étude a au moins le mérite de soutenir un suivi de la magnésémie plus fréquent que cela n’est fait en pratique en oncologie (et pas que !) Le lien avec la toxicité cutanée est moins clair et devra être évalué de manière plus robuste qu’à travers une étude rétrospective, qui limite notamment la précision du grade de toxicité cutanée.

Rédigé par Thibault VALLECILLO

Abu-Amna M and Bar-Sela G. Increase in cetuximab-induced skin rash and hypomagnesemia in patients receiving concomitant treatment with proton pump inhibitors (PPIs): a possible drug interaction? Cancer Chemother Pharmacol 2018. Publication avancée en ligne le 13 décembre. DOI: 10.1007/s00280-018-3758-6

Les contaminations chimiques retrouvées en unité de préparation des chimiothérapies cytotoxiques sont-elles mutagènes ?

Question évaluée : De nombreuses études rapportent une contamination chimique à plusieurs niveaux dans les unités de production des chimiothérapies anticancéreuses. Pour autant, le risque pour les travailleurs reste difficile à appréhender. Une équipe parisienne s’est proposé d’évaluer la toxicité des contaminations chimiques aux quantités retrouvées dans leur unité de préparation des cytotoxiques.

Type d’étude : étude analytique transversale

Méthode :

  • Utilisation d’isotopes stables marqués comme étalon interne. Deux prélèvements étaient effectués dans cinq zones différentes d’une unité de production puis analysés par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse,
  • Évaluation des échantillons retrouvés au test de AMES (utilisation de deux souches différentes : TA 98 et TA 100).

Résultats :

Dans la première partie de l’étude, seules les anthracyclines ont été identifiées comme mutagènes, et seulement lorsqu’elles étaient utilisées sur la souche TA 98 (ainsi qu’en association à du S9 pour des concentrations plus faibles).

Dans la seconde partie de l’étude, aucune des concentrations retrouvées, notamment d’anthracyclines, n’était suffisante pour générer un potentiel mutagène.

Points forts :

  • association de l’étude de la contamination environnementale et de la mutagénicité dans la « vrai vie », au sein d’une unité de préparation des cytotoxiques.

Points faibles :

  • même si les différentes zones d’une unité de préparation des cytotoxiques sont connues, la publication de fournit pas de plan précis des locaux, ce qui aurait été un plus,
  • malgré des résultats allant dans le sens d’une absence de risque, la discussion de l’article semble s’en dissocier un peu pour reprendre les recommandations classiques.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude intéressante est innovante puisqu’elle cherche à corréler les traces de contamination chimique, et leur pouvoir toxique pour l’environnement professionnel. Les anthracyclines doivent être intégrées aux suivis de la contamination environnementale si elles ne le sont pas déjà. En revanche il est possible que, malgré un design transversal, la contamination chimique de l’environnement ne soit finalement pas en mesure de produire des effets mutagènes significatifs. La conduite d’une étude similaire dans un service clinique serait d’un réel intérêt.

Rédigé par Manon PANTANELLA et Florian SLIMANO

Chouquet T, et al.: Mutagenicity assessment of environmental contaminations in a hospital centralized reconstitution unit. Ecotoxicol Environ Saf 2018; 165:174-81

L’amisulpride, un autre neuroleptique atypique utile dans la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ?

Question évaluée : La prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) est un enjeu majeur de la prise en charge des patients en oncologie. Récemment un antipsychotique, l’olanzapine, a intégré les recommandations américaines en prévention systématique des protocoles hautement émétisants. Une équipe européenne a évalué l’intérêt de l’amisulpride, un autre neuroleptique atypique, dans la prévention des NVIC.

Type d’étude : Étude contrôlée randomisée en double aveugle versus placebo

Méthode : Des patients recevant un protocole hautement émétisant étaient répartis en 5 groupes : quatre groupes recevaient au jour 1 ondansetron (8-16mg) et 20 mg d’amisulpride IV puis dans les 3 jours suivants de l'amisulpride par voie orale 10, 20, 40 mg, ou placebo. Le dernier groupe recevait un triplet conventionnel associant fosaprepitant, ondansetron et dexamethasone par voie IV. L’objectif principal était la réponse complète (CR) en phase retardée, c’est à dire l’absence de vomissement et de recours à un traitement de secours entre les 24-20 heures après le traitement hautement émétisant.

Résultats : Entre 61 et 68 patients étaient inclus dans chacun des 5 groupes de traitement. Le taux de CR dans le groupe amisulpride 10 mg était supérieur au groupe placebo sur la phase retardée et globale, ce qui n’était pas le cas pour les deux autres doses. Même constat statistique pour l’absence de nausées. En revanche, l’ensemble des résultats des groupes traités par amisulpride apparaissaient inférieurs à ceux du groupe triplet.

Points forts : étude prospective ayant inclus un grand nombre de patients et permettant d’évaluer de manière robuste les observations. Le design est complexe mais permet d’évaluer différentes doses d’amisulpride. Le profil de sécurité semble bon à ces doses.

Points faibles :

  • le choix des groupes test est discutable en l’absence de corticoïdes (au moins au jour 1) et ils empêchent une comparaison raisonnable avec le groupe triplet,
  • les résultats du groupe triplet sont très probablement supérieurs à ceux des groupes test, sans qu’une évaluation statistique n’ait été faite,
  • les auteurs affirment que l’effet de l’amisulpride est prédominant sur les nausées, ce qui ne peut pas être affirmé au regard du design de l’étude.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude a multiplié les groupes avec une approche qui permet, au mieux, de valider l’amisulpride 10 mg versus placebo et de discuter de l’intérêt d’une faible dose, notamment en matière de sécurité d’utilisation. En revanche, alors que l’on pouvait attendre un positionnement similaire à l’olanzapine, c’est-à-dire en ajout à un triplet standard, l’étude actuelle ne permet pas d’envisager cela.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Herrstedt J et al.: Amisulpride prevents nausea and vomiting associated with highly metogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 28 novembre. DOI: 10.1007/s00520-018-4564-8

Médecine complémentaire : refus de thérapeutiques conventionnelles anticancéreuses et survie chez les patients atteints de cancers curables

Question évaluée :

Comparaison de la survie globale entre les patients recevant des thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles, avec ou sans médecine complémentaire (Complementary and Alternatives Medicines, CAM), et comparaison de l’adhésion thérapeutique et des caractéristiques patients entre ces deux groupes.

Type d’étude :

Étude de cohorte observationnelle et rétrospective.

Méthode :

Inclusion des patients ayant reçu un diagnostic de cancer curable entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2013 aux États-Unis et ayant reçu au moins un traitement conventionnel anticancéreux (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou hormonothérapie). Les patients inclus dans cette étude souffraient d’un des 4 cancers les plus fréquents aux États-Unis : sein, prostate, poumon ou colorectal. Le refus de traitement était défini comme 1) le refus du patient à recevoir un traitement conventionnel (mais pas le fait d’annuler un traitement pour raisons médicales) et 2) le délai de traitement correspondant au nombre de jour entre le diagnostic de la maladie et le début du traitement.

Résultats :

Il y avait 1032 sujets dans le groupe contrôle et 258 dans le groupe CAM. Les patients du groupe CAM avaient un taux de refus de chirurgie (7% vs 0,1%), de chimiothérapie (34,1% vs 3,2%), de radiothérapie (53% vs 2,3%) et d’hormonothérapie (33,7% vs 2,8%) statistiquement plus important que le groupe contrôle. La survie globale à 5 ans dans le groupe CAM était significativement plus faible que dans le groupe contrôle (82,2% vs 86,6%), du fait notamment que les patients CAM avaient un taux de refus de traitement plus important. L’ajustement sur ce critère et sur le délai entre le diagnostic et le début de traitement supprimait la différence significative de survie.

Points forts :

  • Peu d’études évaluant la survie globale moyenne vis-à-vis de la consommation de CAM,
  • Évaluation quantitative du refus de thérapeutiques anticancéreuses conventionnelles,
  • Grand nombre de patients inclus dans chacun des 2 bras,

Points faibles :

  • Le nombre de sujets consommant des CAM est très probablement sous-estimé (sous-déclaration par les patients ou par les médecins),
  • Non-prise en compte de certains facteurs pouvant influencer le taux de mortalité et ainsi biaiser les résultats : corpulence, tabagisme, revenus et niveau d’éducation, diminutions posologiques, autres comorbidités,
  • Pas de stratification en fonction du type de CAM, ni vis-à-vis du risque d’interaction entre les CAM et les traitements médicamenteux conventionnels,
  • L’objectif de traitement lié à la prise de CAM n’est pas renseigné et pourrait être un biais à l’analyse de la survie (amélioration de la tolérance de la thérapeutique conventionnelle, ou objectif curatif propre).

Conclusion/Implications en pratique :

Les patients utilisant une thérapeutique complémentaire ont un taux de mortalité plus élevé que ceux qui n’en utilisent pas car ils ont un plus fort taux de refus de thérapeutique conventionnelle. La place de l’approche pédagogique est essentielle, afin d’identifier ce type de consommation et les profils de patients à risque de refuser les traitements complémentaires.

Rédigé par Antoine CORNATON et Frédéric GERVAIS

D’après Johnson et coll: Complementary Medicine, Refusal of Conventional Cancer Therapy, and Survival Among Patients With Curable Cancers. JAMA Oncol, 2018; 4(10): 1375-81

Faisabilité d’une hydratation orale après une perfusion de cisplatine chez des patients traités en hôpital de jour de cancérologie

Question évaluée : L’hydratation avant et après une perfusion de cisplatine est recommandée dans le but de limiter le risque de néphrotoxicité. L’étude actuelle, dans le contexte de développement des hôpitaux de jour de cancérologie, est une comparaison entre deux méthodes d’hydratation, par voie intraveineuse ou par voie orale.

Objectif principal : Évaluation de l’apparition d’une néphrotoxicité chez les patients traités par cisplatine.

Type d’étude : Rétrospective et monocentrique, menée de 2010 à 2016.

Méthode :

De 2010 à 2012, les patients traités par cisplatine recevaient 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 sur 6 heures avant la perfusion puis 1 litre de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 2h [groupe IV/IV]. Après la publication d’un nouveau protocole d’hydratation en 2013 mettant en avant la faisabilité d’une hydratation orale post-cisplatine1, les patients du centre ont reçu de 2014 à 2016 2 litres de NaCL 0,9%, 1 g/L de KCL et 1 g/L de MgSO4 pendant 6 heures avant la perfusion puis ils se voyaient recommandé de boire au minimum 1 litre par jour d’eau minérale [groupe IV/PO].

Résultats :

L’étude a recueilli et analysé les données de n=241 patients dans le groupe IV/IV et n=276 patients dans le groupe IV/PO. La population était homogène entre les deux groupes. L’étude retrouvait une néphrotoxicité de grade ≥ 1 pour 39,4% et 25,7%, respectivement pour les groupes IV/IV et IV/PO (p= 0,001). Un âge supérieur à 70 ans semblait associé à une augmentation du risque de néphrotoxicité (p= 0.004). Le cas des patients ayant switché vers le carboplatine a permis de mettre en évidence deux facteurs prédictifs de changement thérapeutique, le DFG < 90mL/min et un âge > 70ans.

Points forts :

Deux points clefs: la réalisation d’une hydratation orale post-cisplatine en ambulatoire est aussi sécuritaire que l’utilisation d’une perfusion IV, et le risque de néphrotoxicité est accru chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Points faibles :

  • Pas d’évaluation de la fonction rénale en phase de maintenance (après arrêt des perfusions de cisplatine),
  • Pas d’évaluation des traitements associés pouvant entrainer une néphrotoxicité (ex : AINS …), probablement du fait du design rétrospectif.

 Conclusion/Implications en pratique :

Cet article permet de confirmer en vie réelle la faisabilité de l’utilisation d’une hydratation orale post perfusion de cisplatine. Cette application dans nos centres permettra de réduire la durée d’hospitalisation des patients et donc le cout associé à cette prise en charge. Elle permet également de rassurer les oncologues qui préfèrent souvent le carboplatine au cisplatine pour limiter les contraintes de l’hydratation, au dépend d’un profil d’efficacité … différent2. Elle permet d’apporter un nouvel élément de réflexion à la  balance bénéfice / risque pour chacune de ces deux molécules.

Rédigé par Clément CARBASSE

D’ après Puisset et al : Safety of oral hydration after cisplatin infusion in an outpatient lung cancer unit. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 17 août. DOI: 10.1007/s00520-018-4415-7.

1Lavolé et al. Routine administration of a single dose of cisplatine ≥ 75 mg/m² after short hydration in an outpatient lung-cancer clinic. Bull Cancer 2012. 99(4): E43-8

2Ardizzoni A et al. Cisplatine- versus carboplatine-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007. 99(11): 847-57

Faisabilité de l’auto-administration de trastuzumab par voie sous-cutanée : un case report

Question évaluée : Le trastuzumab est disponible sous forme sous-cutané (SC) depuis 2014 mais son administration n’est possible qu’en hospitalisation. Une patiente traitée par trastuzumab SC dans un contexte adjuvant, par ailleurs médecin de profession, souhaitait pouvoir se rapprocher de sa famille en dehors de France tout en poursuivant le traitement (non disponible dans son pays). Elle souhaitait partir avec 6 injections et pouvoir se les administrer elle-même.

Type d’étude : Case report

Méthode : La pharmacie de l’établissement a pris en charge la réalisation d’un  manuel d’instruction pour cette patiente basé sur le RCP du produit et leur expertise professionnelle. Ce guide contenait des informations suivantes :

  • le stockage du produit, la préparation de la seringue de façon aseptique et l’injection du produit est expliquée de manière détaillée.
  • des recommandations sur la surveillance post-injection, les principaux effets indésirables et leur prise en charge, un calendrier des dates d’injections et des sites à privilégier, ainsi qu’un annuaire des contacts et un chapitre questions/réponse.

Par  ailleurs, des sessions de formation avec une IDE de l’hôpital ont été réalisées.

Résultats : Durant les auto-administrations, plusieurs échanges par e-mail ont eu lieu entre la patiente et le pharmacien pour le suivi à distance. La patiente n’a remonté aucun problème de tolérance (mis à part de la fatigue). Un report de ces échanges a été tracé dans le dossier médical informatisé de la patiente. Le ressenti de la patiente vis-à-vis de l’auto-administration était qu’elle permettait d’atténuer la notion de maladie et sa gravité. Elle concluait à la fin de cette expérimentation qu’elle ne voyait que des avantages à l’auto-administration.

Points forts :

  • Actuellement, les délais et les coûts d’une hospitalisation de jour sont non négligeables : les auto-administrations de trastuzumab SC à la maison ou mixte maison/hôpital en alternance semblent être envisageables pour certaines patientes,
  • Le travail pluridisciplinaire entre la direction du centre, le personnel soignant et la pharmacie.

Points faibles :

  • Difficile d’extrapoler la faisabilité de ce cas (patiente médecin) à la population générale,
  • Les critères ayant permis de considérer que la patiente était formée ne sont pas décrits, de même que l’éventualité d’une évaluation finale des acquis théoriques et pratiques,
  • La formation pratique aurait pu être plus encadrée/formalisée pour être reproductible : la méthodologie aurait pu être plus détaillée sur ce point-ci,
  • Le temps dédié pour cette formation n’est pas décrit.

Conclusion/Implications en pratique  Ce case report mets en évidence un cas d’auto-administration de trastuzumab SC. La mise en place d’un programme d’ETP pourrait apporter de la légitimité à cette formation et rassurer les autorités de santé quant à une auto-administration. Il est probablement prématuré d’envisager cette solution en l’absence de critères de sélection des patients. De même, il sera indispensable d’y associer un cadre réglementaire approprié, un financement associé ainsi que de définir le temps alloué à la formation de chaque patient.

Rédigé par Anne DELDICQUE

D’après Deppenweiler M. et al: Subcutaneous auto-administration of trastuzumab following therapeutic education: A case report. J Oncol Pharm Pract 2018. Publication avancée en ligne le 20 août. DOI: 10.1177/1078155218792364

Robot vs Humanoïde : la préparation automatisée réduit-elle la contamination aux cytotoxiques ?

Question évaluée : Nos collègues allemands ont comparé le niveau de contamination environnementale d’une unité de reconstitution des chimiothérapies lors de la fabrication d’une série de poches et de seringues par deux robots différents et un préparateur en pharmacie hospitalière (PPH).

Type d’étude : Étude transversale

Méthode : Différents prélèvements de surface dans l’enceinte de fabrication de deux robots (CytoCare®, APOTECAchemo®) dont les versions de logiciel ont été prises en compte ont été analysés et comparés avec une fabrication manuelle sous hotte par un PPH. Concernant le robot, le PPH veillait au remplissage des flacons de cytotoxiques dans l’enceinte, récupérait les poches et seringues réalisées et effectuait leur entretien. Chaque surface a été préalablement nettoyée avec une solution de NaOH ethanoléique et d’un désinfectant. Les gants des PPH ont été changés toutes les 15 minutes pour les préparations sous hotte ou 30 minutes pour les robots. Le niveau de qualification du PPH a également été pris en compte. Les robots et les PPH ont réalisé des poches standardisées de 5-Fluorouracile (5-FU) et de différents Platines (Oxaliplatine, Cisplatine et Carboplatine). Plusieurs points de prélèvements ont été analysés par spectrométrie de masse couplée à une chromatographie gazeuse (5-FU) ou par voltampérométrie (Platines).

Résultats :

CytoCare® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la limite de détection (LOD) pour le platine (0,02 ng/échantillon ; 0,05-0,4 pg/cm²) et 90% pour le 5-FU (0,2 ng/échantillon ; 0,5-4,4 pg/cm²). Les concentrations étaient plus élevées après la manipulation.

APOTECAchemo® : 40 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le 5-FU et 90% pour le platine. Les concentrations étaient du même ordre avant et après manipulation.

Hotte : 20 échantillons analysés, tous supérieurs à la LOD pour le platine et 60% pour le 5-FU. Les concentrations étaient plus importantes sur le champ de la zone de manipulation, sur le champ de la zone de stockage des flacons cytotoxiques ainsi que sur les gants du PPH.

Pour les 135 poches de chimiothérapie fabriquées (105 par un automate, 30 par un PPH) les concentrations de cytotoxiques retrouvées sur la surface de celles-ci étaient du même ordre de grandeur dans tous les cas. Pour les 35 seringues fabriquées avec l’automate, les surfaces étaient plus contaminées lorsqu’un PPH effectuait l’ajustement de volume et apposait un bouchon obturateur. Cette contamination était plus faible avec un PPH plus expérimenté.

 Points forts :

  • Peu d’études réalisées avec des systèmes de reconstitution automatisée,
  • La comparaison de 2 systèmes robotiques avec des versions de logiciel différentes apporte des éléments intéressant pour le choix d’un robot de reconstitution des cytotoxiques,
  • La prise en compte du niveau de qualification du PPH.

 Points faibles :

  • Le nombre d’échantillon est faible,
  • Difficultés de comparer les études (méthodes d’analyses et méthodologies différentes).

Conclusion/Implications en pratique :

On aurait pu s’attendre à retrouver une contamination plus faible avec une méthode de fabrication automatisée. Le fait est que même si l’automatisation abolie les risques de piqures pour le préparateur et harmonise les procédures de fabrication, il réside un risque de formation de microgouttelettes générées par l’utilisation d’aiguilles, une contamination résiduelle sur les flacons de cytotoxiques fournis par les fabricants ainsi que des étapes effectuées par les PPH générant un manuportage des éventuels contaminants. A l’heure actuelle, aucun produit n’élimine en totalité les molécules cytotoxiques, c’est pourquoi on retrouve même avant fabrication des traces de contaminants. L’utilisation d’équipements de protection individuelle ainsi que la formation des préparateurs à la fabrication des chimiothérapies restent aujourd’hui la meilleure prévention pour éviter les risques d’exposition des travailleurs.

Rédigé par Pauline ZELLER

D’après Krämer I. et al: Environmental and Product Contamination during the Preparation of Antineoplastic Drugs with Robotic Systems. Pharm Technol Hosp Pharm 2018; 3(3); 153-164

Est-il possible de supprimer la prémédication par corticoïdes des traitements hebdomadaires par paclitaxel ?

Question évaluée : Le traitement des cancers mammaires par une séquence de paclitaxel hebdomadaire sur 12 semaines est un standard pour les prises en charge (néo)adjuvantes. Du fait du risque d’hypersensibilité (HSR) à l’administration de paclitaxel, une triple prémédication associant un corticoïde, un antihistaminique H1 et H2 est systématiquement proposée. La survenue d’effets indésirables associés à une exposition séquentielle de corticoïde sur plusieurs semaines (prise de poids, hyperglycémies, immunodépression, …) pose la question de la faisabilité de suspendre cette prémédication après les deux premiers cycles, durant lesquels surviennent la quasi-totalité des HSR au paclitaxel. L’objectif principal de cette étude était la non-infériorité du taux d’HSR entre les deux premières semaines S1 et S2 et la suite du protocole. Une évaluation de la qualité de vie et de la variation pondérale était également associée.

Type d’étude : Étude prospective monocentrique menée au Brésil entre août 2016 et janvier 2017.

Méthode : Inclusion continue des patients en traitement (néo)adjuvant par paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m²). L’ensemble des prémédications (dexamethasone 20 mg, ranitidine 50 mg, diphenhydramine 50 mg) étaient administrées par voie intraveineuse 30 minutes avant le paclitaxel. A partir de la troisième semaine, la prémédication par dexamethasone était suspendue.

Résultats : En 5 mois les données de 25 patients ont été recueillies (âge moyen 49,5 [25-71]), dont la majorité (56%) dans un contexte néo-adjuvant. Au total 50 cycles avec (S1 et S2) et 250 cycles sans dexamethasone ont donné lieu à deux HSR durant les deux premiers cycles (respectivement de grade 1 et 2) et aucune HSR à partir de la troisième administration. Aucun changement de poids notable n’était relevé, et l’évaluation de la qualité de vie était également non-différente entre les deux premières semaines et la suite du traitement.

Points forts :

  • Étude associant le taux d’HSR avec la mesure de la qualité de vie des patients.

Points faibles :

  • Étude non-contrôlée,
  • Il existe un biais du fait que la totalité des patients avait reçu de la dexamethasone à visée antiémétique durant les cycles à base d’anthracycline,
  • Il existe un biais méthodologique du fait que les patientes pouvaient également recevoir des corticoïdes à visée antiémétique pendant l’étude, même si aucune n’y a eu recours,
  • Sur ce type d’étude, même si la puissance semblait suffisante, il semble dommage de n’inclure qu’un nombre réduit de patients.

Conclusion/Implications en pratique : Les questions autour de la prémédication des HSR au paclitaxel sont nombreuses. S’agissant de l’utilisation des corticoïdes, même si la tolérance semble acceptable au vu du schéma séquentiel, il est éthique de se poser la question de l’exposition des patients à une molécule qui semble inutile au-delà des deux premiers cycles. Cette question a été posé également pour l’utilisation d’un anti-H2 mais pour des raisons pharmacologique cette fois. Malheureusement, les auteurs n’abordent pas le caractère obligatoire de cette triple prémédication (RCP) et l’ensemble des études qui mettront en évidence la faisabilité d’une désescalade ne pourront être mises en pratique qu’à la condition d’une modification des RCP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après de Castro Baccarin et al.: The feasibility of dexamethasone omission in weekly paclitaxel treatment for breast cancer patients. Support Care Cancer 2018. Publication avancée en ligne le 1er août. DOI: 10.1007/s00520-018-4381-0

Rôle du pharmacien dans la déprescription en oncogériatrie

Question évaluée : L’étude traite de la problématique de la polypharmacie chez les patients âgés atteints de cancer. L’objectif principal est la comparaison d’une utilisation séquentielle de trois échelles d’évaluation de la pertinence de la prescription (les critères Beers, START/STOPP et le Medication Appropriatness Index MAI) contre les seuls critères de Beers. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer le nombre moyen de médicaments déprescrits par patient, les couts évités et le temps associé aux interventions du pharmacien.

Type d’étude : Prospective monocentrique menée sur 8 mois.

Méthode : Pour chaque patient recueil des données cliniques (type de cancer, ECOG, symptômes ressentis, allergies), réalisation d’un bilan médicamenteux optimisé et détection d’interactions médicamenteuses. Dans un premier temps, une utilisation séquentielle des trois outils versus Beers permettait la détection des prescriptions potentiellement inappropriées Dans un second temps, le pharmacien engageait, si pertinent, une déprescription des médicaments potentiellement inappropriés après discussion avec le patient, l’oncologue et l’équipe soignante.

Résultats : Au total les données de 26 patients ont été colligées (âge 81 ans [65-92]), le nombre moyen de médicaments était de 12 [5-24], le temps pharmacien associé de 30 minutes [18-77]. En cumulé n=312 médicaments ont été recueillis (197 prescrit et 113 hors prescription) avec en moyenne 4 interactions/patient [0-11] dont n=10 interactions médicamenteuses en lien avec leurs traitements oncologiques. Au total 119 prescriptions potentiellement inappropriées ont été détectées avec l’utilisation simultanée des 3 outils versus 38 avec Beers uniquement. Parmi elles 73% (87 sur 119) des médicaments identifiés ont été déprescrits soit 3  par patients (0-12). Seize patients ont pu être suivi permettant de mettre en évidence une réduction de certains symptômes et effets indésirables (seules deux médicaments ont été réintroduis). Le gain estimé était de 111 390 $ (4 282,27 $ / patient). Le cout associé au salaire du pharmacien a été mesuré pour 26 patients à 110 470 $.

Points forts :

  • Confirme l’impact du pharmacien en oncogériatrie et la nécessité de bilans médicamenteux systématiques,
  • L’étude associe des critères pharmaceutiques, économiques et a réussi à mesurer le temps associé à ces démarches de pharmacie clinique.

Points faibles :

  • L’évaluation de l’amélioration clinique après déprescription semble subjective,
  • Faible nombre de patient et un seul centre d’étude,
  • Extrapolation de certains coûts comme ceux d’évitement d’un évènement indésirable grave,
  • Cout en dollars : estimation du coût par exemple : évitement d’un évènement indésirable grave 2 200 $.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude met en évidence l’impact positif d’un processus de révision des prescriptions médicamenteuses dans la pratique quotidienne. La déprescription doit être réalisée de manière collégiale pour permettre une bonne acceptation du processus (ici 73%).

Rédigé par Clément CARBASSE

Whitman et al: Pharmacist-led medication assessment and deprescribing intervention for older adults with cancer and polypharmacy: a pilot study. Support Care Cancer, 2018. Publication avancée en ligne le 4 juin.

Le nivolumab peut s’administrer en 30 minutes !

Question évaluée : la question du temps d’administration des médicaments anticancéreux est discutée au regard des paramètres liés à la molécule et au volume administré mais également, virage ambulatoire oblige, aux contraintes organisationnelles des services de type « hôpital de jour ». En d’autres termes, il est toujours intéressant de réduire la durée d’administration des chimiothérapies tant que la sécurité du patient est garantie. Parmi les anticorps monoclonaux utilisés en cancérologie, des travaux ont permis par exemple de réduire la durée d’administration du bevacizumab ou de l’ipilimumab. L’étude présentée ici pose la question de la durée d’administration du nivolumab, actuellement de 60 minutes.

Type d’étude : analyse rétrospective sur la base des données de l’étude CheckMate 153 (nivolumab dans le traitement du cancer bronchique pré-traité)

Méthode : amendement au protocole en cours d’essai avec diminution de la durée d’administration de 60 à 30 minutes. L’objectif principal était le taux de réactions d’hypersensibilité (RHS) de grade 3-5. Les objectifs secondaires étaient en lien avec le taux d’évènements indésirables (EI) et l’utilisation associée de traitements immuno-modulateurs.

Résultats : Au total 737 patients ont été inclus dans l’analyse rétrospective (respectivement n=369 dans le groupe 30 min et n=368 dans le groupe 60 min). Les données démographiques entre les deux groupes (âge, sexe, état général, paramètres oncologiques et traitements précédents) ne différaient pas significativement. N=18 patients ont présenté une RHS (dont 3 de grade >2) dans le groupe « 30 min » n=15 (dont 4 de grade 2) dans le groupe « 60 min ». Parmi les autres EI la fatigue était retrouvée dans 18% et 15% des cas, respectivement dans les groupes « 30 min » et « 60 min ». Il y avait par ailleurs plus de diarrhées (10% vs. 5%) dans le groupe « 30 min » et un taux de nausées comparable (8% vs. 7%).

S’agissant de l’exposition du patient au nivolumab, l’utilisation d’un modèle de pharmacocinétique de population a permis de prédire une concentration max de 58,5 µg/L après la première dose et de 128 µg/mL à l’état d’équilibre pour les deux groupes. Ces données étaient cohérentes avec la longue demi-vie du nivolumab (25 jours).

Points forts :

  • Cette étude intègre à la fois des données de tolérance et d’exposition,
  • Le nombre de patients est important.

Points faibles :

  • Etude rétrospective et en cours d’essai, les données de survie sont incomplètes et déséquilibrées,
  • Pas d’analyse statistique et donc uniquement des tendances.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude valide la faisabilité d’administrer le nivolumab en 30 minutes. Cela représente un réel intérêt pour la diminution du temps de présence dans la mesure où ces molécules sont administrées en monothérapie. En théorie ces données ne sont applicables qu’aux patients traités pour un cancer bronchique mais il semble légitime d’extrapoler au moins aux patients traités pour un mélanome métastatique.

Rédigé par Florian SLIMANO

Waterhouse et al.: Safety profil of nivolumab administered as 30-min infusion: analysis of data from CheckMate 153. Cancer Chemother Pharmacol 2018; 81(4): 679-86.

Impact de l’administration des anticorps monoclonaux par voie sous-cutanée sur le temps passé en hôpital de jour

Question évaluée : Le développement de la voie sous-cutanée (SC) pour l’administration des anticorps monoclonaux a un impact à la fois sur la qualité de vie des patients et sur l’organisation des Hôpitaux de Jour (HDJ). L’objectif de cette étude est d’évaluer l’apport de la voie SC en comparaison à la voie intraveineuse (IV) sur l’organisation d’un HDJ d’oncologie en conditions réelles et en matière de gain de temps.

Type d’étude : Étude française prospective observationnelle monocentrique menée sur 5 jours en mars 2015 dans un HDJ disposant de 50 lits et traitant exclusivement des tumeurs solides (dont 62% de cancer du sein).

Méthode : Les patients recevant un traitement adjuvant et volontaires ont reçu à leur arrivée en HDJ une feuille de relevé à compléter durant leur séjour. Le relevé des horaires était structuré de manière à distinguer les temps médicaux des temps d’attente. Les traitements prescrits et préparés par anticipation ont été distingués des prescriptions non anticipées.

Résultats : Les données de 48 patientes ont été analysées. La prescription et la préparation ont été anticipées pour 89% des patientes.

La durée totale de présence en HDJ était de 1h32 pour la voie SC (n=13) versus 2h28 pour la voie IV (n=35). La réduction du temps total était principalement due au temps d’administration réduit de 82%. Le temps d’occupation du fauteuil par le patient était réduit de 62% avec la voie SC tout en permettant une augmentation du temps de surveillance post administration par rapport à la voie IV. La répartition temps médicaux/temps d’attente était de 50%/50% pour la voie SC contre 66%/34% pour la voie IV.

Points forts :

  • Comparaison de traitements en monothérapie : la seule variable est la voie d’administration (IV ou SC),
  • Séquençage en temps médicaux et temps d’attente permettant de cibler les périodes sans valeurs ajoutées,
  • Peu d’articles ont été publiés sur l’impact des voies SC sur le temps d’attente en HDJ.

Points faibles :

  • Les auteurs semblent se focaliser sur une thérapie ciblée sans jamais la citer (même si on devine le trastuzumab), ce qui limite la portée de l’étude,
  • Faibles cohortes de patientes dans le bras « SC » (12 patients) et dans le bras « non anticipés » (5 patients) rendant difficile l’interprétation et l’extrapolation des résultats.
  • Perception du parcours par les patients jugée exclusivement sur les temps d’attente et pas sur la satisfaction,
  • Hormis la réduction du temps d’administration, les résultats sont difficilement transposables à d’autres établissements car ils dépendent de l’organisation interne à chaque HDJ et de leur proximité avec l’unité de préparation. L’impact de la voie SC sur l’organisation actuelle du service n’est pas clairement défini et une réorganisation autour de la voie SC n’est pas proposée. Enfin l’argument du temps de surveillance est limité dans la mesure où ce temps est avant tout règlementaire.

Conclusion/Implications en pratique :

La voie SC peut permettre de réduire significativement le temps de présence des patients en HDJ et d’optimiser l’occupation des fauteuils mais cela implique qu’une réorganisation spécifique autour de cette voie soit préalablement mise en place. D’autre part, l’intérêt économique de la voie SC par rapport à la voie IV devra être rediscuté avec l’arrivée des biosimilaires du trastuzumab IV attendu en 2018.

Rédigé par Marie PETER et Johan BOURBON

D’après Despiau et al.: Étude observationnelle du temps passé en hôpital de jour selon la voie d’administration (intraveineuse vs sous-cutanée) d’une thérapie ciblée.  Bull Cancer,  2017; 104(10) : 869-74

Olanzapine dans la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie : 5 mg non-inférieur à 10 mg, avec moins de somnolences

Question évaluée : L’olanzapine est un antipsychotique dont les propriétés antiémétiques chez les patients recevant des chimiothérapies hautement émétisantes ont été démontré. L’administration discontinue (en général pendant 4-5 jours) permet une bonne tolérance à l’exception de somnolences fréquentes (jusque 75% des patients) et possiblement dose-dépendantes. La question de la dose – 10 mg ou 5 mg par jour – est donc particulièrement d’intérêt.

Type d’étude : Phase 2 multicentrique randomisée en double aveugle.

Méthode : Deux groupes de patients recevant une chimiothérapie à base de cisplatine (> 50 mg/m²), une prévention antiémétique composée d’aprepitant, palonosetron et dexamethasone et olanzapine 5 mg ou 10 mg pendant 4 jours. L’objectif principal était la non-infériorité des taux de réponse complète (RC), c'est à dire l'absence de vomissements et l'absence de recours à un traitement antiémétique supplémentaire. Un des objectifs secondaires était le taux de somnolence évalué par une échelle analogique visuelle avec baseline.

Résultats : Le groupe 10 mg a inclus n=75 patients et le groupe 5 mg n=77 patients. Les taux de CR étaient comparables : 77,6% (IC80% 70,3-83,8) versus 85,7% (79,2-90,7). Le taux de somnolence semblait plus fréquent dans le groupe 10 mg que dans le groupe 5 mg, respectivement 53,3% vs. 45,5%. Cette différence s’estompait au 5ème jour, après la fin de l’olanzapine.

Points forts :

  • étude prospective randomisée en double-aveugle.

Points faibles :

  • Pas de groupe contrôle (sans olanzapine). Les deux cohortes sont comparées à une cohorte publiée et de dimension différente,
  • Le critère principal est la RC alors que ce critère est à abandonner. Il semble préférable aujourd’hui d’adopter l’absence de nausées, et éventuellement l’absence de vomissements en critère principal,
  • On devine que l’efficacité d’une dose de 5 mg est (au moins) non-inférieure mais sans l’appui d’analyses statistiques (et un intervalle de confiance de 80% !).

Conclusion/Implications en pratique : étude très utile en pratique puisque si l’intérêt d’olanzapine dans la prévention (et le traitement) antiémétique est démontré, plusieurs schémas posologiques cohabitent. La dose de 10 mg est recommandée par les sociétés savantes mais elles ne s’appuient pas sur des études comparatives. Cette étude permet d’affirmer que la dose de 5 mg fait, au moins, aussi bien, et avec a priori moins de somnolences. L’absence de comparaison statistique de cet objectif est par contre préjudiciable.

 Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Yanai T. et al. A double-blind randomized phase II dose-finding study of olanzapine 10 mg or 5 mg for the prophylaxis of emesis induced by highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy. Int J Clin Oncol, 2017. Publication avancée en ligne le 16 octobre. DOI: 10.1007/s10147-017-1200-4

Interventions pharmaceutiques en oncologie dans un hôpital universitaire Brésilien

Question évaluée : évaluer les différents types d’erreurs de prescriptions, les interventions pharmaceutiques (IPs), leur taux d’acceptation et leur impact clinique.

Type d’étude : étude prospective transversale d’une période de 8 mois (juillet 2014- mars 2015) dans un service d’oncologie de 15 lits. Critère d’inclusion : prescription informatique ayant au moins deux médicaments.

Méthode : analyse pharmaceutique avec référentiels (UptodateTM, Thomson MicromedexTM, protocoles d’établissement). Les erreurs étaient transmises aux internes et classées par catégories : interaction médicamenteuse, sur/sous dosage, médicament non-indiqué, rythme/voie d’administration, contre-indication, effet indésirable, inefficacité thérapeutique. Les IPs étaient classées comme : acceptée, partiellement acceptées, non acceptées. L’impact clinique d’une erreur de prescription était gradé en 5, de « vital » à « nul ». L’impact de l’IP était classé en : extrêmement significatif, très significatif, significatif, peu significatif, non significatif, dangereux.

Résultats : au total n=1874 prescriptions ont été analysées chez 248 patients, le nombre moyen de médicaments par patient étaient de 7,6±7,7. Il y avait n=283 erreurs rencontrées impactant 133 patients, les plus fréquentes étant les interactions médicamenteuses dangereuses (31%), les surdosages (23%). Les principales classes concernées étaient les médicaments de la voie digestive et du métabolisme, les anti-infectieux. N=294 IPs pour 216 acceptées (taux d’acceptation 73,5%) et le type d’erreur n’influençait pas statistiquement ce taux. Au final 76% des erreurs étaient classées comme étant cliniquement significatives et 72% des IPs sont classées comme étant très significatives.

Points forts : peu d’études focalisées sur l’analyse pharmaceutique en oncologie sont publiées dans les revues avec comité de lecture. La notion de pertinence clinique de l’erreur et de l’IP est également un point fort.

Points faibles : cette étude manque de précision au moins dans sa rédaction concernant :

  • le mode de transmission de l’IP (oral, informatique ou autre),
  • présence pharmaceutique dans le service (temps dédié),
  • le type de pharmacien (interne, senior),
  • nombre d’erreurs (283) est inférieur au nombre d’IP (294).

La cotation de l’impact clinique réalisée uniquement par les pharmaciens est une faiblesse méthodologique. Il aurait été plus pertinent de réaliser une double cotation de l’impact clinique (pharmacien et médecin). Se pose la question de l’intérêt de deux cotations cliniques (erreur de prescription et intervention pharmaceutique). Le choix de l’échelle de cotation n’est pas discuté. Le choix d’une échelle largement utilisée comme celle de Hatoum aurait été plus pertinent.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude renforce l’intérêt d’actions de pharmacie clinique en service d’oncologie tout en mettant en évidence la difficulté d’évaluer impact réel de ces actions. Le développement de référentiels internationaux et d’indicateurs standards spécifiques à l’oncologie pourrait permettre une meilleure comparaison des pratiques.

Rédigé par François Lesauvage

Ferracini et al.: Prescribing errors intercepted by pharmacist intervention in care of patients hospitalised with breast and gynaecological cancer at a Brazilian teaching hospital. Eur J Cancer Care 2017. Publication avancée en ligne le 19 septembre. DOI: 10.1111/ecc.12767

Evaluation de l’impact économique potentiel de l’arrondi de dose des chimiothérapies injectables dans un centre hospitalier

Question évaluée : Dans un contexte de maîtrise des dépenses associé à l’explosion des coûts des chimiothérapies, la mise en place de stratégies de minimisation des coûts s’avère nécessaire, comme par exemple l’arrondi de doses. Le but de cette étude est de déterminer si l’arrondi de dose permet de diminuer les coûts et le gaspillage dans un centre ayant une faible activité oncologique.

Type d’étude : monocentrique rétrospective sur les prescriptions informatisées de chimiothérapies injectables sur une année dans le centre de Durham, en Caroline du Nord.

Méthode : Les prescriptions informatisées de chimiothérapies injectables (basées sur la surface corporelle) avec

  • calcul des doses après arrondi à 5 % par défaut pour toutes les prescriptions d’une part,
  • et jusqu’à 10 % pour les cas où des métastases sont documentées d’autre part.

Dans les deux cas, les auteurs ont sélectionné les prescriptions pour lesquelles l’arrondi entrainerait une économie de flacon en calculant le pourcentage de différence avec et sans arrondi sur la base du prix d’achat ainsi que les quantités totales potentielles de chimiothérapies économisées.

L’objectif principal était d’évaluer la minimisation potentielle des coûts et l’objectif secondaire d’évaluer la minimisation potentielle du gaspillage.

Résultats : Les auteurs ont analysé 877 prescriptions (70 patients), dont 52 % documentaient des métastases.

Avec un arrondi des doses à 5 % : n=140 prescriptions auraient permis une économie potentielle de flacon évaluée à 22 849 $ soit un coût 3,8% inférieur au coût sans arrondi. La majorité (74 %) de l’économie concernait 3 molécules : bortezomib, rituximab, carfilzomib. Au total, 83 802 milligrammes de chimiothérapies auraient pu être économisés.

Avec un arrondi des doses à 10 % : n=248 prescriptions permettraient une économie de flacon évaluée à 30 911 $ soit un cout 5,2 % inférieur au coût sans arrondi. Deux tiers de l’économie concernait les mêmes molécules. Au total, 129 011 milligrammes de chimiothérapies auraient pu être économisés.

Points forts

  • Étude incluant beaucoup de molécules,
  • Cette stratégie aurait un impact même dans un centre de petite taille comme dans l’étude.

Points faibles

  • Biais principal : tous les flacons sont considérés comme monodoses et tous les flacons entamés sont considérés comme jetés,
  • Étude basée sur des coûts potentiels et non réels,
  • Non exhaustive : n’inclue pas les prescriptions en fonction du poids des patients,
  • L’arrondi à 10 % pose des questions d’ordre éthique : le pronostic du patient doit-il influer sur le degré d’arrondi de dose? Qu’en est-il de l’efficacité ?

Conclusion/Implications en pratique : Même pour un centre oncologique de petite taille, un arrondi de dose systématique à 5 % par défaut pourrait permettre une économie significative pour l’établissement. Cette étude réalisée dans le système de financement américain doit être évaluée en prenant en compte l’environnement français. Cette stratégie est simple et facile à mettre en place, peut être paramétrée informatiquement. En revanche la quantité de chimiothérapie non gaspillée est difficilement interprétable en matière de coûts ou d’économie puisque la plupart des établissements réutilisent les reliquats de flacons.

Rédigé par Leslie GUILLEMETTE et Olivier REGNIER-GAVIER

D’après Chillari et al.: Assessment of the potential impact of dose rounding parenteral chemotherapy agents on cost savngs and drug waste minimization. J Oncol Pharm Pract. 2017. Publication avancée en ligne le 21 juillet. DOI: 10.1177/1078155217722205

La prescription de lopéramide à haute dose dans le traitement des diarrhées chimio-induites est-elle sans risque pour le patient ?

Question évaluée : Dans le traitement des Diarrhées Chimio-Induites (DCI) et particulièrement pour les chimiothérapies à base d’irinotecan, des fortes doses de lopéramide peuvent être prescrites (jusqu’à 24mg par jour) en comparaison aux posologies recommandées dans le Résumé des Caractéristiques Produit. En s’appuyant sur une mise en garde récente de la Food and Drug Administration (FDA) sur le risque d’une toxicité cardiaque liée à des doses élevées de lopéramide, les auteurs posent la question de savoir si les posologies utilisées pour le traitement des DCI sont sans danger pour le patient.

Type d’étude : Revue de la littérature

Méthode : Les auteurs ont réalisé une recherche bibliographique des cas cliniques associant des doses élevées de lopéramide (toutes situations confondues) et une toxicité cardiaque. Ils ont également recherché une corrélation entre les concentrations plasmatiques de lopéramide et la dose journalière afin d’évaluer l’hypothèse  d’une toxicité cardiaque dose-dépendante.

Résultats : Les auteurs a recensé 48 cas de patients présentant une toxicité cardiaque (allongement de l’espace QT, troubles du rythme ou arrêt cardiaque) associée à une forte dose de lopéramide sur une période de 39 ans. Les doses prescrites allaient de 64 mg à 1600 mg par jour, ce qui est nettement supérieur à celles prescrites habituellement dans le traitement des DCI. Les concentrations plasmatiques associées à ces fortes doses (de 22 ng/mL à 210 ng/mL) semblent être corrélées à la posologie journalière prescrite chez les patients. Celles-ci sont bien supérieures aux concentrations mesurées avec des posologies usuelles, de 1,18 ng/mL à 3,35 ng/mL pour des posologies de 8 mg à 16 mg par jour.

Points forts : Cette étude permet de conforter les pratiques actuelles à dépasser les doses maximales de lopéramide sans pour autant exposer le patient des évènements cardiaques graves.

Points faibles : La recherche réalisée par l’auteur ne prend en compte que les risques cardiaques associés au lopéramide ou d’autres effets indésirables peuvent être potentiellement majorés (somnolence, vertiges, douleurs abdominales, nausées-vomissements…). Les autres principes actifs à toxicité cardiaque ne sont pas mentionnés. De plus, les posologies retrouvées ne sont pas représentatives de celles utilisées en pratique pour le traitement des DCI, malgré l’effort de l’auteur à essayer de corréler les concentrations plasmatiques avec la posologie prescrite. On regrettera aussi le manque de détail sur la méthodologie de sa recherche bibliographique.

Conclusion/Implications en pratique : L’incidence d’un évènement cardiaque grave associé à des fortes doses de lopéramide reste assez faible au vue du nombre de cas rapportés dans la littérature. La balance bénéfice/risque reste en faveur de la prescription de lopéramide à haute dose dans le traitement des DCI qui représentent une complication plus fréquente et potentiellement grave si non contrôlées.

Rédigé par Thibault VALLECILLO

De Lemos et al. Loperamide and cardiac events: Is high-dose use still safe for chemotherapy-induced diarrrhea? J Oncol Pharm Pract 2017. Publication avancée en ligne le 16 juillet. DOI: 10.1177/1078155217718384

Le Coca-cola® n’améliore pas l’absorption d’imatinib chez les patients atteints de GIST après gastrectomie

Question évaluée : Dans notre rubrique, nous rapportions l’intérêt d’ingérer l’erlotinib avec du Coca-cola® comme acidifiant pour améliorer l’absorption lors de la prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (https://www.sfpo.com/oncopharmactu-article-1/). Nous résumons ici la situation des patients traités par un autre inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), l’imatinib, pour une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) ayant subi une gastrectomie majeure. Chez ces patients l’absorption d’imatinib est réduite et les concentrations plasmatiques minimales retrouvées (Cmin < 1100 µg/L) exposent à des résultats cliniques défavorables. La question posée est de savoir si l‘utilisation de Coca-cola® peut restaurer l’absorption d’imatinib chez ces patients.

Type d’étude : Essai clinique de pharmacocinétique contrôlé, randomisé, en cross-over.

Méthode : les patients étaient exposés à la posologie de 400 mg par jour pendant 7 jours pris avec de l’eau. Au 7ème jour, une pharmacocinétique de l’imatinib était réalisée puis les patients poursuivaient 7 jours de plus mais en prenant l’imatinib avec du Coca-cola®. Au 14ème jour les mêmes procédures pharmacocinétiques étaient effectuées.

Résultats : Sept patients ont participé à l’étude. Les ratios des moyennes géométriques des aires sous la courbe (AUC), concentration max (Cmax) et Cmin, temps max et temps de demi-vie ne retrouvent pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Dans les deux situations la Cmin est inférieure à la borne de 1100 µg/L.

Points forts : étude en cross over permettant de limiter les variations interindividuelles du fait de différents contextes chirurgicaux. La méthode de dosage est décrite et la méthodologie est bien construite (et similaire à l’étude de Van Leeuwen).

Points faibles :

  • dans la méthode les auteurs évoquent une randomisation entre les patients commençants par l’eau et ceux par le Coca-cola® mais les résultats ne précisent pas la répartition,
  • même si il s’agit d’une étude en cross over le nombre de sujets est faible et il semble que l’étude soit multicentrique (affiliations des auteurs) mais le manuscrit ne précise pas le nombre de patients par centre.

Conclusion/Implications en pratique : chez les patients atteints de GIST et opérés la restauration d’un pH faible ne permet pas d’améliorer l’absorption pour obtenir des concentrations cliniquement efficaces. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une implication de transporteurs gastriques (en l’occurrence ABCC4) dans l’absorption d’imatinib (démontré avec dasatinib chez l’animal) qui seraient absent chez les patients gastrectomisés. En pratique, l’utilisation du Coca-cola® pour améliorer l’absorption des ITK est une piste intéressante mais cette étude confirme qu’elle doit être évaluée au cas par cas et dans le cadre d’études de pharmacocinétique bien conduites.

Rédigé par Florian SLIMANO

Lubberman FJE et al.: Does a glass of Coke boost the exposure to imatinib in gastrintestinal stromal tumour patients after gastrectomy? Br J Clin Pharmacol 2017. Publication avancée en ligne le 4 juillet. DOI: 10.1111/bcp.13333

Gingembre et prévention des nausées chimio-induites : échec … et mat ?

Question évaluée : Le gingembre possède des propriétés antiémétiques qui font l’objet d’investigations régulières dans la prévention des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI). La dernière étude publiée donnait des résultats négatifs et avait été résumée dans notre rubrique fin 2016. Une nouvelle étude, de grande ampleur (dans le domaine de la phytothérapie) vient de paraître chez des patients traités par des doses de cisplatine < 50 mg/m².

Type d’étude : Randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle et multicentrique.

Méthode : Deux groupes traités soit par gingembre (deux capsules matin et soir d’un extrait standardisé contenant 40 mg de gingembre) soit placebo pendant deux cycles de chimiothérapie hautement émétisante en plus d’une prévention conventionnelle. L’objectif principal était une amélioration de la proportion de patient sans nausées (Visual Analogue Scale VAS < 5 mm) et de patients avec nausées cliniquement non-significatives (VAS < 25 mm) dans le bras traité. Les objectifs secondaires étaient en lien avec la qualité de vie via les questionnaires FLIE (Functional Living Index Emesis) et BFI (Brief Fatigue Inventory).

Résultats : Les données de 244 patients répartis en groupe traité (n=121) et placebo (n=123) ont pu être analysées. Les localisations les plus représentés étaient les cancers bronchiques (49%) et ORL (35%). Après deux cycles de traitement, aucune différence significative entre les deux groupes n’a pu être mise en évidence sur l’incidence et la sévérité des nausées. Aucune différence n’a été retrouvée sur les autres objectifs. L’analyse en sous-groupe a mis en évidence une amélioration du score des nausées (questionnaire FLIE) chez les femmes (p=0,048) et chez les patients atteint de cancer ORL (p=0,038). Des troubles digestifs à titre de dyspepsies, douleurs gastriques et hoquets ont été plus fréquemment retrouvés dans le groupe traité.

Points forts : Étude de grande ampleur et de bonne qualité méthodologique. Utilisation de différentes méthodes validées de mesure des nausées. La population semble peu hétérogène.

Points faibles : Les auteurs ne discutent pas des différentes posologies de gingembre et ne parlent  que de « dose standardisée ». Il n’y a aucune discussion autour de la présence et/ou sévérité des vomissements pour des patients recevant pourtant une chimiothérapie hautement émétisante.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude de bonne qualité permet de confirmer l’absence de bénéfice du gingembre dans la prévention des nausées chimio-induites. Le bénéfice (la tendance) retrouvé en sous-groupe ne semble pas pertinent pour de futures investigations et cette thérapie complémentaire, sous forme d’extraits en capsule, doit être écarté de l’arsenal thérapeutique anti-nauséeux. Les effets indésirables retrouvés dans cette étude, même si ils semblent mineurs, contribuent à accentuer le caractère défavorable de la balance bénéfice/risque du gingembre dans cette indication.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Bossi P et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of a ginger extract in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving high dose cisplatin. Ann Oncol 2017. Publication avancée en ligne le 28 juin. DOI: 10.1093/annonc/mdx315

Rôle du pharmacien dans l’adhésion au traitement de la leucémie myéloïde chronique : impact précoce sur les résultats thérapeutiques

Question évaluée : l’introduction d’inhibiteurs de tyrosine kinases  (ITK) a largement contribué à améliorer la survie des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC). Pour autant il a été démontré que l’efficacité des ITK est conditionnée par l’observance sur le long terme. La question évaluée est de savoir un suivi pharmaceutique de ces patients permet d’améliorer, notamment de façon précoce, l’adhésion au traitement et les résultats thérapeutiques.

Type d’étude : monocentrique, prospective, interventionnelle

Méthode : randomisation en deux groupes de 23 patients : un groupe test qui bénéficie du suivi pharmaceutique et un groupe contrôle qui n’en bénéficie pas. Le suivi pharmaceutique est organisé mensuellement, 4 mois de suite, en plus de l’encadrement médical conventionnel.

L’analyse des données est effectuée selon :

  • Analyses intragroupe dans le groupe avec intervention (avant vs après suivi) :
  • Deux questionnaires pour l’évaluation de l’adhésion au traitement, de la perception du patient vis-à-vis de celui-ci et des problèmes rencontrés :
    • Morisky
    • Brief Medication Questionnaire
  • Évaluation de la réponse tumorale et classement en 3 groupes selon les critères de l’European Leukemia Net (ELN) de 2013
  • Comparaison intergroupe sur les altérations moléculaires

Résultats :

  • Amélioration de l’adhésion au traitement : 23 patients adhèrent au traitement contre 15 avant le début du suivi (p<0,02),
  • Diminution de nombre de patients rapportant des symptômes en lien avec la LMC ou avec le traitement (35% vs 7%),
  • Amélioration quantitative de la réponse moléculaire dans le groupe test sur le critère BCR-ABL,
  • Comparaison intergroupe : diminution du nombre de patient avec des anomalies du caryotype après 4 mois dans le groupe suivi, diminution non-retrouvée dans le groupe contrôle.

Points forts :

  • Étude contrôlée,
  • Évaluation multiple de l’adhésion à l’aide de questionnaires validés,
  • Évaluation de l’impact clinique de l’amélioration de l’adhésion.

Points faibles :

  • Faibles effectifs dans chaque groupe,
  • Les données démographiques des patients ne sont pas accessibles,
  • Sur la forme, l’étude est parfois peu claire quant au nombre de patient dans chaque groupe et des patients dont il est question dans certaines figures,
  • Les critères d’inclusion sont mal explicités, de même que le contenu du suivi pharmaceutique,
  • Pas de détail sur ce qu’il advient pour les patients après les 4 mois de suivi.

Conclusion : le suivi pharmaceutique des patients atteints de LMC et ITK par voie orale semble avoir un impact positif et rapide sur la réponse tumorale, les symptômes associés et l’adhésion du patient au traitement.

Implication : Cette étude renforce l’idée que le pharmacien a un rôle important à jouer dans la suivi des patients traités par ITK, et de façon précoce. En revanche, les approximations méthodologiques et le manque d’informations diminue la qualité de cette étude et d’autres travaux mieux construits, multicentriques, doivent être menés, toujours en associant les données d’adhésion et résultats thérapeutiques.

Rédigé par Marion CONSTANTIN et Olivier REGNIER-GAVIER

D’après Moulin SM et al.: the role of clinical pharmacists in treatment adherence: fast impact in suppression of chronic myeloid leukemia development and symptoms. Support Care Cancer 2017; 25(3): 951-955

Modalités de prise de 6-mercaptopurine : à propos d’inobservance et du risque de rechute ?

Question évaluée : Le traitement de maintenance d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) par 6-mercaptopurine (6-MP) s’accompagne de contraintes liées à l’administration : le soir, à distance de la prise de nourriture et de produits laitiers, sans écraser ou mâcher les comprimés. Ce travail étudie l’association entre les habitudes de prise de 6-MP, l’observance au traitement, les taux de thioguanine nucléotide (TGN) censés refléter l’exposition du patient à la 6-MP et le risque de rechute de la LAL.

Type d’étude : Étude observationnelle prospective longitudinale.

Méthode : Enfants de moins de 21 ans recevant en maintenance 6-MP (75 mg/m²/jour). L’observance était mesurée par le Medication Event Monitoring System (MEMS) et une inobservance correspondait à un score du MEMS < 95%. Les autres données recueillies étaient la mesure mensuelle des taux de TGN, et la notification par questionnaire des habitudes de prise de 6-MP : prise pendant ou en dehors des repas, avec ou sans produits laitiers, comprimés avalés entiers ou après écrasement/mâchage.

Résultats : La cohorte comptait 441 patients âgés en moyenne de 6 ans [2-20] et majoritairement masculins (67%). L’âge > 12 ans était un facteur prédictif de prise de 6-MP avec de la nourriture (21% des enfants) alors que la prise de 6-MP écrasé ou mâché concernait significativement plus les enfants < 12 an (et 33% de la cohorte). Quinze pourcent des enfants prenaient 6-MP avec des produits laitiers et 9% prenaient 6-MP à un autre moment que le soir, sans facteurs prédictifs identifiés pour ces deux habitudes.

Le MEMS a rapporté que 43,8% des enfants étaient inobservants : cela concernait statistiquement 1,9 fois plus les enfants consommant 6-MP avec des produits laitiers (p<0,003) ou 3,4 fois plus les enfants prenant 6-MP sans horaire fixe (p<0,001).

Les taux de TGN selon les différentes habitudes de prise sont comparables. De même, le taux de rechute à 5 ans (8,6±1,4%) ne montre aucun sous-groupe significativement à risque de rechute parmi les groupes ayant des habitudes de prise en dehors des recommandations. Ces observations sont confirmées en analyse multivariée.

Points forts : étude prospective avec une méthode validée de mesure d’observance.

Points faibles : les auteurs n’expliquent pas les divergences avec d’autres études similaires et concluent au lien entre contraintes d’administration et proportion d’enfants inobservants. Le caractère non-comparatif de l’étude est une faiblesse sur ce point. De même, les auteurs n’ont pas comparé les taux de TGN et de rechute entre les groupes observants et inobservants.

Conclusion/Implications en pratique : cette étude met en avant les contraintes associées à la prise de 6-MP et à l’absence de conséquence en pratique sur l’exposition au 6-MP et sur le risque de rechute. Ces résultats sont divergents avec d’autres études. En pratique, les auteurs plaident pour un assouplissement des contraintes de prise de 6-MP en posant l’hypothèse d’une amélioration associée de l’observance (ce qui ne peut être formellement démontré en l‘état). En revanche les conditions d’administration du 6-MP ont été établies sur la base d'anciennes études pharmacocinétique de faibles cohortes. La conduite d’études plus récentes est une piste de réflexion pour rediscuter les modalités d’administration de 6-MP.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Landier W et al.: Mercaptopurine Ingestin Habits, Red Cell Thioguanine Nucleotide Levels, and Relapse Risk in children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Groupe Study ALL03N1. J Clin Oncol, 2017. Publication avancée en ligne le 24 mars 2017. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.7579.

Peser ou observer son diffuseur portable, telle est la question ?

Question évaluée : Les diffuseurs portables sont des dispositifs médicaux d’utilité pour l’administration de chimiothérapies sur plusieurs jours et au domicile du patient. Leur sécurité, leur coût et la satisfaction  des  patients en font une option thérapeutique nettement préférée aux pompes de perfusion conventionnelles. La principale réserve liée à ces dispositifs est leur hétérogénéité de débit pouvant varier de ± 10% jusqu’à ± 40%. Pour pallier ce risque il est aujourd’hui proposé aux patients d’évaluer le bon dégonflement de l’élastomère du réservoir durant l’intercure en se fiant aux indicateurs de volume. Cette méthode n’étant pas la plus précise, l’objectif de cette étude est d’évaluer l’intérêt d’une pesée des diffuseurs pour en suivre l’administration.

Type d’étude : Monocentrique prospective interventionnelle.

Méthode : n=76 patients ont reçu 103 diffuseurs de 5-Fluorouracile (5-FU) sur deux mois. Le volume de 5-FU était administré sur 46 heures au débit théorique de 5 mL/min.

A la 24ème heure, les patients étaient invités à revenir à l’hôpital pour y faire peser leur diffuseur. La pesée était réalisée sur une balance de cuisine calibrée au préalable par la PUI. En cas de sous ou sur-débit, les patients étaient orientés vers le service d’hôpital de jour.

Un questionnaire satisfaction était également complété par les patients

Résultats :

  • 96% des diffuseurs ont présenté un débit supérieur au débit théorique,
  • Le débit calculé allait de 3,94 à 6,70 mL/min, avec un débit moyen de 5,69 mL/min,
  • Seuls 23% des diffuseurs étaient dans la marge d’acceptation de 10% (4,5 - 5,5 mL/min),
  • La moitié des patients n’ont pas indiqué de préférence entre le contrôle visuel ou la pesée. Une minorité préférait le contrôle visuel. Cette proportion diminuait pour les patients ayant un historique de 8 cycles (et plus) de 5-FU.

Points forts :

  • Étude en vie réelle évaluant le débit moyen et le risque de surdosage sur un nombre conséquent de patients,
  • Sécurisation de l’administration des chimiothérapies à domicile et éducation du patient sur l’utilisation de ses dispositifs médicaux,
  • Méthode aisément transposable dans la pratique quotidienne.

Points faibles :

  • Un seul type de diffuseur portable évalué (et donc un seul débit),
  • Biais de manipulation du diffuseur par le patient au cours de l’étude (plus que lors d’une utilisation réelle),
  • Caractéristiques des patients et de l’environnement non documentées (site de perfusion, température cutanée, température extérieure, vêtement sur bague de débit du diffuseur),
  • Signes cliniques et effets indésirables des surdosages éventuels non-discutés,
  • Les auteurs ne discutent pas de l’adhésion des patients au schéma de pesée à domicile.

Conclusion :

Cette approche originale confirme les observations faites en laboratoire sur la précision et l’exactitude du débit des diffuseurs portables. Ces résultats confirment indirectement que l’utilisation des diffuseurs portables est une méthode envisageable pour l’administration de molécule à marge thérapeutique non-étroite et dont les variations du débit d’administration ont peu d’impact clinique. Des évolutions sont encore nécessaires sur ces dispositifs pour en améliorer précision et exactitude.

Rédigé par Lionel TORTOLANO

D’après E. Cusano et al.: Baxter elastomeric pumps: Weighing as an alternative to visual inspection. J Oncol Pharm Pract 2017. Publication avancée en ligne le 11 janvier. DOI: 10.1177/1078155216687153

Exacerbation de la neuropathie induite par le paclitaxel : confirmation du rôle du clopidogrel

Question évaluée : Le paclitaxel est un antimitotique dont les principaux effets indésirables incluent neuropathie périphérique sensitive (NPS), hématotoxicité, et toxicité digestive. Son métabolisme implique une inactivation par les cytochromes CYP2C8. Quelques cas supportent l’hypothèse d’une neurotoxicité exacerbée par l’inhibition du métabolisme de paclitaxel par le clopidogrel (son métabolite, le clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide, est inhibiteur modéré du CYP2C8). Une équipe danoise a conduit une étude rétrospective afin d’explorer la pertinence clinique de cette potentielle interaction médicamenteuse.

Type d’étude : étude cas-témoins

Méthode : A partir des registres danois de remboursement des prescriptions (2004-2015) et des dossiers médicaux des patients, constitution d’une cohorte de patients traités par paclitaxel : des cas (patients traités par clopidogrel) auxquels ont été apparié deux témoins par cas (les témoins étaient des patients traités par aspirine à dose anti-agrégeante). L’objectif principal était l’impact du clopidogrel sur la survenue de NPS (grade ≥2). La survenue d’une neutropénie (G≥3) ou de nausées et vomissements (G≥3) faisaient partis des objectifs secondaires.

Résultats : Parmi une liste de 7730 patients ont été sélectionné 48 cas auxquels ont été appariés 88 témoins. La prise de clopidogrel a été associée à la survenue de NPS avec un hazard ratio de 1,7 [0,9-3,0]. Cette association était forte pour les patients recevant des doses de paclitaxel supérieures à 135 mg/m² (HR=2,0 [1,0-3,9]) et confirmée après ajustements sur la consommation d’alcool et/ou la présence d’un diabète (HR=2,3 [1,1-4,5]). La prise de clopidogrel n’était en revanche pas associée à la survenue des autres effets indésirables recherchés dans l’étude.

Points forts : première étude contrôlée permettant de mettre en évidence l’impact de la consommation de clopidogrel sur la fréquence de la neurotoxicité du paclitxel. Cette observation va dans le même sens que les observations cliniques isolées et les études in vitro.

Points faibles :

  • étude rétrospective (difficulté de reconstituer le bilan médicamenteux et notamment les consommations de médicaments hors-prescription médicale, heure de prise de clopidogrel),
  • les auteurs n’expliquent pas l’absence de différence significative en faveur du groupe clopidogrel pour l’hématotoxicité,
  • les auteurs n’ont pas étudié la population spécifique traitée par clopidogrel et aspirine faible dose,

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude apporte une preuve conséquente sur cette nouvelle interaction médicamenteuse. Elle ne concerne que les patients traités par de fortes doses de paclitaxel. Cette étude soutien la nécessité, surtout pour les patients pris en charge en hôpital de jour, de confronter systématiquement les traitements de chimiothérapie avec les traitements ambulatoires. Les cliniciens doivent être informés pour ces patients du risque de développement d’une neuropathie périphérique sensitive pouvant entrainer un risque d’échec thérapeutique (espacement des cures, réductions posologiques, perte d’adhérence du patient au projet thérapeutique). Enfin, les auteurs discutent de la gestion de cette nouvelle interaction en pratique : compte-tenu de la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite (demi-vie de 3 heures pour les deux) et de celle du paclitaxel en schéma 175 mg/m² administré sur 3 heures, une prise des deux molécules espacée de 10-12 heures pourrait suffire à limiter l’effet de clopidogrel acyl-bêta-D-glucuronide sur la clairance de paclitaxel. A toutes fins utiles …

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Agergaard K et al.: Clopidogrel paclitaxel drug-drug interaction: a pharmacoepidemiologic study. Clin Pharmacol Ther, 2017. Publication avancée en ligne le 22 février. DOI: 10.1002/cpt.674

Evaluation de la préférence des patients entre les formes intraveineuses et sous-cutanées de rituximab

Question évaluée : La mise sur le marché de la forme sous-cutanée (SC) de rituximab a été précédée d’études de pharmacocinétique ayant démontré la bio-équivalence avec la forme intraveineuse (IV). La forme SC a l’avantage de réduire le temps d’administration et d’éviter l’infraction IV. Au-delà de ces considérations, la présente étude a voulu évaluer cette fois la préférence de patients traités par rituximab pour un lymphome folliculaire (LF) ou un lymphome diffus à grande cellules B (LDGCB), entre une administration SC ou IV.

Type d’étude : Étude prospective, internationale, multicentrique, ouverte, randomisée et en cross over.

Méthode : Cohorte de patients en intention de traiter (n=743) présentant un LF ou un LDGCB.

Les patients étaient traités par 8 cycles de rituximab (en association à une chimiothérapie puis parfois en monothérapie) espacés de 14 à 28 jours selon les cas. La première administration de rituximab était intraveineuse.

Les patients étaient répartis en deux bras : le premier bras (A) recevait la forme SC pour les cycles 2 à 4 puis la forme IV pour les cycles 5 à 8. Le second bras (B) recevait les 4 premiers cycles par voie IV et les 4 suivants par voie SC.

L’évaluation de la préférence des patients reposait sur trois questionnaires validés :

  • Le Patient Preference Questionnaire (PPQ) aux cycles 6 et 8 : score reposant sur le choix de la voie d’administration préférée, l’intensité de cette préférence puis le choix de 2 raisons parmi 5, (objectif principal)
  • Le Cancer Treatment Satisfaction Questionnaire (CTSQ) et le Rituximab Administration Satisfaction Questionnaire (RASQ) aux cycles 4 et 8 (objectifs secondaires) : ces questionnaires attribuent un score de 0 (pire) à 100 (meilleur) sur les aspects suivants :
    • CTSQ : les attentes de la thérapie, les ressentis à l’égard des effets indésirables, et la satisfaction liée au traitement.
    • RASQ : l’impact physique, l’impact psychologique, l’impact sur l’activité quotidienne, les commodités et la satisfaction.

Résultats :

En objectif principal, la majorité des patients ont exprimé une préférence pour la voie SC, 79-81% au cycle 6 et 77-84% au cycle 8, respectivement. Dans l’ordre, les raisons invoquées étaient que la voie SC « requiert moins de temps à l’hôpital » (68-69%), les patients « se sentent plus à l’aise » (37%) et « se sentent moins stressés émotionnellement » (28-29%).

En objectif secondaire, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes pour le score CTSQ. Pour le score RASQ, la voie SC a été préférée sur des items d’impact psychologique, de commodité et d’activité quotidienne. Il n’y avait pas de différence en revanche en matière d’impact physique.

Points forts :

  • Design de l’étude et nombre de patients,
  • Résultats cohérents avec une précédente étude MABEASE (Lugtenburg Hematol Oncol 2015),
  • Utilisation de questionnaires validés dont un spécialisé « rituximab » (RASQ).

Points faibles :

  • L’étude n’a pas été conçue pour différencier les populations recevant du rituximab seul ou en association.
  • Les auteurs ne discutent pas du ressenti des patients du groupe A qui expérimentent deux transitions (IV à SC à IV) versus une seule transition pour le groupe B (IV à SC).

Conclusion/Implications en pratique :

Le design en cross over permet de confirmer les précédentes données de l’étude MABEASE. Sur la base d’un profil d’efficacité et de tolérance similaire, les patients confirment leur préférence pour la voie SC dans 2 questionnaires sur 3. L’avènement des anticorps monoclonaux administrés par voir SC semble répondre aux attentes des patients, en plus d’améliorer les contraintes des hôpitaux de jour en matière d’occupation de lit et de temps de présence des patients.

Rédigé par Marie DELMOTTE et Florian SLIMANO

D’après Rummel et al: Preference for subcutaneous or intravenous administration of rituximab among patients with untreated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma : results from a prospective, randomized, open-label, cross over study (PrefMab). Ann Oncol 2016. Publication avancée en ligne le 28 décembre. DOI: 10.1093/annonc/mdw685

Lymphome anaplasique à grandes cellules associé aux implants mammaires : une origine infectieuse ?

Question évaluée : Le nombre de cas rapportés de lymphomes anaplasiques à grandes cellules chez les femmes porteuses d’implants mammaires (LAGC-AIM) a augmenté ces dernières années. Le lien entre implants mammaires et survenue du LAGC-AIM est aujourd’hui clairement établi. La présente étude a pour but la recherche d’un biofilm à la surface des implants mammaires incriminés. Les espèces bactériennes le constituant sont ensuite caractérisées afin de les comparer avec la flore retrouvée sur les implants mammaires incriminés dans les cas de contractures capsulaires (CC).

Type d’étude : Etude bactériologique prospective comparative des prothèses mammaires associées aux cas de LAGC et de celles responsables de CC.

Méthode :

- Patientes atteintes de LAGC-AIM et de CC ;
- Collecte des différentes prothèses explantées ; recherche de biofilm, estimation de la charge    bactérienne et caractérisation des espèces bactériennes en présence via des techniques de biologie moléculaire (PCR, pyroséquençage, FISH) ;
- Observation de la surface des implants en microscopie électronique à balayage (MEB).

Résultats :

  • Recueil prospectif de 26 implants (n=22 patientes) de patientes atteintes de LAGC-AIM plus 3 implants controlatéraux sur 4 centres, et de 62 implants (n=62 patientes) de patientes atteintes de CC de haut grade sur 6 centres pendant 5 ans,
  • Charge bactérienne : supérieure (p=0,035) dans les cas de LAGC et CC par rapport aux implants controlatéraux. Pas de différence entre les populations LAGC et CC.
  • Nature des bactéries :
    • Prédominance de Ralstonia spp. sur les implants associés aux LAGC (p<0,05)
    • Prédominance de Staphylococcus spp. sur les implants associés aux CC (p<0,001)
  • MEB : visualisation d’un biofilm et de cellules lymphomateuses sur les implants associés aux LAGC et d’un biofilm sur les implants associés aux CC.

Points forts : Cette étude est la première à rechercher un biofilm sur les implants mammaires associés aux LAGC et à caractériser les espèces bactériennes le constituant. Pour la première fois, l’hypothèse d’une étiologie infectieuse est avancée pour expliquer la survenue de cette forme rare de lymphome.

Points faibles :

  • Ralstonia spp. non retrouvée en surface de la moitié des implants associés au LAGC (9/19). Ce point n’est pas discuté par les auteurs.
  • Biofilm étudié sur un nombre réduit d’implants associés aux CC (12/62) sans justification des auteurs, avec dans certains cas la présence de Ralstonia spp.
  • Les périodes et lieux de recueil des prothèses ne sont pas détaillés de même que la flore locale, notamment Ralstonia spp., des lieux d’interventions.
  • Le prétraitement des échantillons biologiques collectés (matériel tumoral non frais ; recherche du biofilm appliquée à une portion limitée de tissu).

Conclusion: Cette étude démontre la présence quasi systématique de colonisation bactérienne sur les prothèses mammaires. Ce biofilm a un rôle avéré dans la survenue de contractures capsulaires ou de lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Bien quel ne soit ni nécessaire ni suffisante, la mise en évidence de Ralstonia spp. implique, selon les auteurs, le besoin de développer et diffuser une stratégie de prévention concernant la colonisation bactérienne de tels implants. Plus globalement, la raison expliquant le développement du biofilm et le type de bactérie impliqué doit être explorée.

Rédigé par Jean-Baptiste Pain & Lionel Tortolano

D’après Hu et al.: Bacterial Biofilm Infection Detected in Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. Plast Reconstr Surg, 2016 Jun;137(6):1659-69

Finalement, faut-il caper ou non les doses d’anticancéreux chez les patients obèses ? Le cas du cancer du sein

Question évaluée : Depuis 2012 il est accepté de ne plus plafonner, sauf exceptions, les posologies des anticancéreux à la borne historique de 2 m². Cette étude propose d’évaluer cependant l’intérêt d’un ajustement posologique chez le patient obèse traité pour cancer du sein. Trois décisions sont évaluées : ajustement au poids théorique, plafonnement à 2 m2 ou aucun ajustement posologique.

Type d’étude : étude prospective randomisée monocentrique évaluant les toxicités et l’efficacité de plusieurs types d’ajustement posologique chez les patients obèses.

Méthode : Inclusion de patients atteints de cancer du sein présentant un IMC > 30 kg/m². Randomisation dans deux bras de traitements :

  • Schéma dose-dense à base d’epirubicine + cyclophosphamide + docetaxel,
  • Schéma classique E+C suivi de docétaxel.

Dans une première phase les patients recevaient une dose calculée sur leur surface corporelle réelle ou une plafonnée à 2m². Dans la seconde phase de l’étude, pour des raisons de sécurité, les doses ont été ajustées sur le poids idéal ou maintenues plafonnées à 2 m². Une prophylaxie par G-CSF a été prescrite pour l’ensemble des patients selon les recommandations en vigueur.

Résultats : A posologie ajustée, les patients obèses ont présenté plus de neutropénies et en particulier de neutropénies fébriles que les non-obèses (p=0,008). Les résultats sont similaires pour les thrombopénies de grade 3-4 (p=0,034) et les évènements thromboemboliques (tous grade ; p=0,002) chez les patients obèses versus non-obèses.

Dans la population obèses, ceux dont la posologie n’est pas plafonnée font plus de neutropénies fébriles (G3-4 ; p=0,003) et de thrombopénies (G3-4 ; p=0,002). Il y avait également plus d’évènements thromboemboliques, de perturbations de la créatininémie, de flushs cutanés, de vertiges et diarrhées. En revanche les auteurs n’ont pas montré de différences sur la courbe de survie sans progression à 5 ans entre les différents groupes suivis.

Points forts : Analyse prospective de l’impact de l’ajustement posologique sur une grande cohorte de patients. Les cohortes de patients obèses à posologie plafonnée ou non sont comparables. L’étude apporte simultanément des informations sur les risques encourus par le patient obèse en oncologie et le risque de déplafonnement de la posologie.

Points faibles :

  • les groupes ne sont pas statistiquement identiques. En outre, les patients obèses sont statistiquement plus âgés et présentent un stade de leur pathologie significativement plus avancé,
  • la méthodologie est confuse avec des modifications d’ajustement posologique en cours d’étude. Ainsi le passage du calcul de la posologie sur la base du poids idéal ou le maintien à la posologie plafonnée est laissé au libre arbitre de l’investigateur,
  • les résultats obtenus ne sont pas discutés ou pondérés par sous-groupe de patient en fonction de la gravité de l’obésité. De même aucune mention de la co-médication n’est faite (notamment la prise en charge du diabète et des dyslipidémies attendues pour une cohorte de patient obèse).

Conclusion : L’ajustement posologique en oncologie pour le patient obèse ne semble pas répondre à une règle du tout ou rien. La décision d’ajustement sur le poids idéal ou plafonnement à 2 m² doit se faire au cas par cas en considérant notamment qu’il existe un risque de toxicité hématologique potentialisé par les thérapies associées et une distribution différente des principes actifs dans les tissus adipeux selon leur propriétés physico-chimiques. C’est aussi cela la médecine « personnalisée ».

Rédigé par Elisabeth BERMUDEZ et Lionel TORTOLANO

D’après Furlanetto J et al. : Higher rate of evere toxicities in obese patients receiving dose-dense (dd) chemotherapy according to unadjusted body surface area : results of the prospectively randomized GAIN study. Ann Oncol 2016; 27(11): 2053-9

Le sunitinib inhibe la fonction plaquettaire chez les patients cancéreux

Question évaluée : Le sunitinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à tyrosine kinase (TK) indiqué dans le cancer du rein métastatique ou avancé (MRCC), les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), et les tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET). Un des effets indésirables fréquent du sunitinib est la survenue de saignements. Cette étude pose la question du rôle de sunitinib dans la diminution des fonctions hémostatiques des plaquettes, qui contiennent des protéines TK essentielles pour l’hémostase.

Type d’étude : Etude monocentrique ouverte, non randomisée. Analyse de l’effet du sunitinib, in vitro et in vivo, sur l’activation plaquettaire, l’agrégation plaquettaire et la formation du thrombus.

Méthode : Etude in vitro sur 15 échantillons sanguins issus de donneurs sains et incubés avec du sunitinib ou un solvant ; étude in vivo sur des échantillons sanguins issus de 8 patients atteints de MRCC versus 8 patients sains. Les analyses utilisent des méthodes d’immunofluorescence, western blot, agrégométrie, perfusion sur matrice de collagène, cytométrie en flux, et ELISA.

Résultats : Les plaquettes incubées avec sunitinib accumulent la drogue dans des granules. Le sunitinib inhibe in vitro et in vivo la phosphorylation de tyrosines induite par le collagène. Après incubation des plaquettes avec le sunitinib il est observé une réduction significative et dose-dépendante d’une part de l’agrégation plaquettaire induite par le collagène et l’ADP et d’autre part de la formation du thrombus. La sécrétion plaquettaire de ?-thromboglobuline et du PDGF induite par le collagène est diminuée.

Après 14 jours de traitements par sunitinib, il est observé :

  • une réduction du taux de plaquettes moyen dans le groupe traité,
  • une réduction de l’activation et l’agrégation plaquettaire uniquement lorsqu’elle est induite par collagène (pas de changement lors de l’induction par l’ADP).

La formation du thrombus et l’exposition plaquettaire de phosphatidylsérine sont augmentées avant traitement comparé avec les sujets sains et diminuent significativement après 2 semaines de traitements.

Points forts : L’étude s’intéresse directement à l’effet du sunitinib sur les fonctions plaquettaires (il est déjà montré que les inhibiteurs non-sélectifs de TK ont des effets sur les TK plaquettaires).

L’étude montre une réduction de la libération plaquettaire du PDGF par le sunitinib, ce qui participe, avec l’inhibition du PDGF-R, à l’effet anti-angiogénique.

Points faibles : Seuls les patients atteints de MRCC sont étudiés alors que l’on sait qu’il existe des profils différents selon la pathologie (moins d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de GIST) et/ou le schéma d’administration (pas de fenêtre thérapeutique dans le pNET).

Les patients cancéreux avec métastases ont un risque thrombotique augmenté ce qui explique la formation supérieure du thrombus observée chez les patients avant traitement comparé au groupe sain. L’étude met en avant la réduction de la formation du thrombus après 14 jours de traitement sans préciser la normalisation de ce processus par rapport au groupe non-traité.

Conclusion/Implications en pratique : Le sunitinib réduit l’activation et l’agrégation plaquettaire ainsi que la formation du thrombus contribuant à un risque augmenté d’évènements hémorragiques chez les patients atteints de MRCC. Une surveillance rapprochée du taux de plaquettes est recommandée ainsi que le TP et l’INR en cas d’association avec un anticoagulant.

Rédigé par Jérémie ZERBIT

D’après Sabrkhany et al. : Sunitinib uptake inhibits platelet function in cancer patients. Eur J Cancer, 2016; 66: 47-54

 

Intérêt du gingembre en prévention des nausées et vomissements chimio-induits

Question évaluée : Évaluer l’efficacité du gingembre dans la réduction des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC) chez des patientes traitées par un protocole de type « AC » (adriamycine-cyclophosphamide) pour un cancer du sein.

Type d’étude : Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée, en cross-over

Méthode : Inclusion de patientes atteintes d’un cancer du sein, traitées par un protocole AC et ayant présenté des nausées modérées à sévères ou des vomissements lors de la première cure de chimiothérapie. Randomisation selon deux groupes de patientes, inversés en cours d’étude (cross over) :

  • le premier groupe est traité par des gélules de 500 mg de gingembre deux fois par jour (sachant qu’un gramme de poudre contient environ 3,25mg de 6-gingerol),
  • le deuxième groupe est traité par placebo (groupe contrôle).

Traitement (ou placebo) pendant les 5 premiers jours du cycle 2 (C2) et du cycle 3 (C3). Entre C2 et C3 : Cross over.

Toutes les participantes étaient traitées par ondansetron et dexamethasone en prévention des NVIC et de l’ondansetron, de la domperidone ou du metoclopramide étaient autorisés en traitement de secours. La sévérité des nausées était évaluée par la patiente à partir d’un score établi grâce à une échelle visuelle allant de 0 (pas de nausées) à 100 (nausées incoercibles). La sévérité des vomissements était évaluée par leur fréquence quotidienne. L’objectif principal de l’étude était la réduction du score de sévérité des nausées. Les objectifs secondaires étaient : une diminution de l’incidence des vomissements, du taux d’utilisation des antiémétiques de secours, de l’incidence des réductions de doses et décalage de chimiothérapie et une évaluation des effets indésirables.

Résultats : Inclusion de 34 patients (n=19 patients dans le groupe traité et n=15 dans le groupe contrôle à C2). Sur l’objectif principal pas de différence significative du score maximal moyen des nausées (respectivement 35,36 et 32,17 pour le groupe traité et placebo ; p=0,3).

Résultats des objectifs secondaires : Sur les objectifs secondaires, aucune différence significative de l’incidence des vomissements (respectivement 26% et 29% pour le groupe gingembre et contrôle ; p=0,5), du taux d’utilisation des antiémétiques de secours et de l’incidence des effets indésirables.

Points forts :

  • étude en double aveugle, cross-over, randomisée, analyse en intention de traiter,
  • utilisation d’une produit pharmaceutique et non d’un complément alimentaire avec une teneur en 6-gingerol connue (dosage HPLC) et conforme à la pharmacopée américaine,
  • le biais engendré par l’utilisation d’une échelle analogique/évaluation par le patient lui-même est corrigé en théorie par le design en cross-over.

Points faibles : le score maximal moyen des NVIC chez les patientes traitées par placebo a été estimé à 60, et le nombre de patients à inclure en découle. Or l’étude a montré que ce score est d’environ 30 dans leur population. Les conclusions de cette étude ne sont possible que pour la population répondant aux critères d'inclusion.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude n’a pas permis de montrer de bénéfice quant à l’administration de gingembre dans la prévention des NVIC lors d’une chimiothérapie de type AC. Étant donné les études contradictoires concernant l’utilisation du gingembre dans les NVIC, il est encore très difficile de pouvoir clairement conclure à une efficacité (ou non-efficacité) de ce produit dans cette indication.

Rédigé par Coralie BOULANGER et Pierre COLIAT

D’après Thamlikitkul L et al. : Efficacy of ginger for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting in breast cancer patient receiving Adriamycin-cyclophosphamide regimen: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 6 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3423-8

 

Rôle protecteur du magnésium intraveineux vis à vis de la néphrotoxicité du cisplatine

Question évaluée : le cisplatine est un cytotoxique néphrotoxique provoquant des lésions directes au niveau du tube proximal et de la branche ascendante de l’anse de Henlé (altération de l’ADN, stress oxydatif, dysfonctionnement mitochondrial, inhibition de la synthèse des protéines). Le magnésium possède des propriétés néphroprotectrices donc le mécanisme est mal expliqué. Le but de cette étude était de :

  • Mettre en évidence l’effet néphroprotecteur du magnésium par voie intraveineuse chez des patients traités par cisplatine,
  • Caractériser la relation entre l’effet néphroprotecteur et magnésémie.

Type d’étude : Étude rétrospective

Méthode : Cohorte de 58 patients atteint d’un cancer ORL ayant tous reçu un protocole à base de cisplatine 75mg/m² et docétaxel 75mg/m² au J1, 5-fluorouracile 750mg/m² du J1 au J5.

Deux groupes de patients (entre 2010-2012 et 2012-2015, respectivement) :

  • n=29 patients sans prémédication par magnésium (groupe contrôle)
  • n=29 patients avec prémédication par magnésium (2,46 grammes dilués dans du NaCl 0,9% et administrés 30 minutes avant le cisplatine).

L’hydratation commune à tous les patients comprenait 2500 mL de NaCl 0,9% + 300 mL de Mannitol 20%. La clairance de la créatinine (Clcr) était estimée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault et la néphrotoxicité selon les critères du CTCAE.

Résultats : Dans le groupe contrôle, n=5 patients ont présenté une néphrotoxicité à l’issue de la première cure et n=6 patients ont développé une néphrotoxicité lors des cures suivantes. Dans le groupe test, aucune néphrotoxicité n’a été notifiée (différence significative p<0,01 en analyse univariée) et les variations de la Clcr étaient plus faibles. Il n'y a pas eu de différence dans les profils de tolérance et d’efficacité. Il a été observé dans les deux groupes une diminution du magnésium plasmatique à des taux équivalents (effet hypomagnésémiant connu des sels de platine). Enfin l’administration concomitante d’AINS semblait être associé à une néphrotoxicité au cisplatine plus importante (p<0,02 en analyse univariée).

Points forts : Première étude mettant en évidence l’effet protecteur de la prémédication par du magnésium intraveineux et prenant en compte la magnésémie en parallèle.

Points faibles :

  • étude rétrospective, faible nombre de patients (et 90% de sujet masculins),
  • design ne permettant pas de déterminer le mécanisme de néphroprotection induit par le magnésium,
  • l’étude ne compare pas différentes doses de magnésium et ne permet donc pas de déterminer la dose nécessaire ou minimale pour prévenir efficacement la néphrotoxicité induite par le cisplatine.

 Conclusion/Implications en pratique : la prémédication par magnésium intraveineux semble avoir un effet protecteur sur la néphrotoxicité induite par le cisplatine mais ne dispense en aucun cas d’une hydratation importante. Des études prospectives testant plusieurs doses et schémas d’administration du magnésium seront indispensables pour caractériser l’effet néphroprotecteur du magnésium intraveineux.

Rédigé par Nelly LONCA

D’après Saito et al. : Premedication with intravenous magnesium has a protective effect against cisplatin-induced nephrotoxicity. Support Care Cancer 2016. Publication avancée en ligne le 3 octobre. DOI: 10.1007/s00520-016-3426-5

Stabilité de 7 jours du carboplatine dans le NaCl 0,9% en poche PVC

Question évaluée : Le carboplatine est un alkylant largement utilisé en oncologie. Il existe beaucoup de données sur sa stabilité dans le glucose 5%, solvant préférentiellement recommandé dans les RCP. En revanche il existe très peu de données sur sa stabilité dans le chlorure de sodium, en partie du fait de la possible dégradation du carboplatine en cisplatine en présence d’ions chlorures [1]. Le département de pharmacie du MD Anderson a évalué la stabilité physico-chimique du carboplatine en poche de polychlorure de vinyle dans le NaCl 0,9% selon différentes conditions de stockage (température, lumière).

Type d’étude : étude de stabilité

Méthode :

  • stabilité physique : examen visuel (recherche d'un changement de coloration et apparition d'un précipité), examen subvisuel par turbidimétrie et comptage particulaire,
  • stabilité chimique : HPLC, détecteur DAD (λ=210 nm).

Résultats :

  • Examen visuel : pas de changement de coloration et absence de précipitation,
  • Turbidimétrie et comptage particulaire : pas de changement significatif (résultats non-présentés),
  • Stabilité chimique : la dégradation du carboplatine à température ambiante est inversement proportionnelle à sa concentration :
Concentration carboplatine Température 23°C Température 4°C
0,5 mg/mL 3 jours 7 jours
2,0 mg/mL 5 jours 7 jours
4,0 mg/mL 7 jours 7 jours

Points forts :

  • Examen par turbidimétrie (rarement fait dans les études de stabilité),
  • Méthode HPLC parfaitement décrite (composition phase mobile, colonne, débit, longueur, d’onde de détection,
  • La méthode décrite et utilisée est conforme aux « stability indicating» (démonstration de la capacité de la méthode à détecter et séparer la molécule de ses produits de dégradation. A l’aide d’une dégradation forcée,
  • Méthode linéaire et répétable validée,
  • Choix judicieux de présentation sous forme de tableau, coefficients de variation corrects, résultats cohérents.

Points faibles :

  • Absence de commentaires sur les produits de dégradation. En particulier, la présence de cisplatine (dont la toxicité est spécifique) est discutée en début de manuscrit mais lors de la démonstration de la capacité indicatrice de stabilité, lorsque les auteurs affirment que le carboplatine est bien séparé de ses produits de dégradation, le cisplatine n’est plus mentionné (donc pas identifié ?),
  • Absence de chromatogramme (pas un point faible en soi mais toujours préférable),
  • La définition de la stabilité physico-chimique utilisée est de 90% de la concentration initiale en solution alors qu’il est préférable de se borner à 95%, notamment pour les molécules cytotoxiques [2, 3].

Conclusion/Implications en pratique : Nous disposions de peu de données de stabilité du carboplatine dans du NaCl et cette étude nous apporte une stabilité de 7 jours à 4°C. Elle encourage donc une préparation à l’avance dans le cas d’une impossibilité d’utilisation du G5% par exemple. Encore une fois, on peut regretter l’absence d’investigations sur la possible présence de cisplatine.

 Rédigé par Laure CHAUCHAT et Pauline LIDER

D’après Myers AL et al.: Stability study of carboplatine infusion solutions in 0.9% sodium chloride in polyvinyl chloride bags. J Oncol Pharm Pract 2016; 22(1): 31-6

[1] Allsopp MA, Sewell GJ, Rowland CG, Riley CM, Schowen RL. The degradation of carboplatin in aqueous solutions containing chloride or other selected nucleophiles. Int J Pharm 1991; 69(3): 197-210

[2] International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use, Stability testing of new drug substances and products – ICH Q1A(R2) Step 4, February 2003

[3] Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell GJ, Vigneron J, Trittler R, et al. Guidelinees for the practical stability studies of anticancer drugs: A European consensus conference. Ann Pharm Fr 2011; 69(4): 221-31

Étude d’une nouvelle interaction médicamenteuse entre pemetrexed et inhibiteurs de la pompe à proton

Question évaluée : Le pemetrexed, comme le méthotrexate, sont éliminés par un mécanisme de sécrétion tubulaire impliquant les transporteurs d’anions organique humains (hOAT). Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) inhibent hOAT3 majorant de fait la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de sa clairance d’élimination. Une équipe japonaise a étudié l’interaction potentielle IPP - permetrexed.

Type d’étude : combinaison d’une étude expérimentale et d’une analyse rétrospective non-contrôlée

Méthode :

  • étude du mécanisme pharmacologique de pénétration cellulaire du pemetrexed en présence et absence d’IPP chez des cellules exprimant hOAT3 et détermination des constantes associées (Km, Vmax et IC50).
  • analyse rétrospective d’une série de patients traités par pemetrexed et carboplatine pour un cancer bronchique non-à petites cellules. Analyse multivariée sur la comédication avec les IPP, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), l’âge, la clairance de la créatinine (Cockroft-Gault), la dose de pemetrexed, les baselines de la NFS.

Résultats : L’étude pharmacologique mets en évidence une pénétration cellulaire concentration-dépendante du pemetrexed avec phénomène de saturation (Km 68,3±11,1 et Vmax 157±9 pmol/mg protéine/min). Les expérimentations avec IPP montrent pour le lansoprazole un potentiel inhibiteur compétitif important (IC50 0,57±0,17) comparé à un inhibiteur de référence (probénécide), qui n’est pas retrouvé chez les autres IPP testés.

Dans une cohorte de 108 patients, la consommation de lansoprazole apparaît comme (seul) facteur de risque indépendant de survenue d’une hématotoxicité par pemetrexed (OR 10,004 p=0,005) (7 des 26 patients recevant IPP et pemetrexed).

Point fort :

  • étude pharmacologique qui renforce les connaissances sur la capacité des IPP à interagir avec les transporteurs rénaux en démontrant avec le pemetrexed un effet similaire à celui connu avec méthotrexate.

Points faibles :

  • les auteurs justifient le caractère pertinent de l’interaction sur la base du critère FDA (Cmax/IC50?0,1) mais ne le démontrent que pour une dose de lansoprazole de 30 mg alors que la majorité des patients (87%) recevaient 15 mg par jour,
  • design retrospectif sur faible cohorte (108 patients, 26 sous IPP dont 15 sous lansoprazole),
  • biais de confusion des thrombopénies possiblement induites par la carboplatine non discuté.

Conclusion/Implications en pratique : C’est la première étude qui suggère une hématotoxicité du pemetrexed en cas d’association aux IPP. Le concept de combiner une approche expérimentale et clinique se révèle peut-être un mauvais choix car la faiblesse de cette dernière déteint sur la robustesse de l’étude expérimentale. Ce résultat préliminaire n’est pas suffisant pour incriminer le lansoprazole comme facteur d’exacerbation de l’hématotoxicité du pémétrexed. Cependant, cette étude a le mérite d’apporter un argument supplémentaire à la nécessité de rationnaliser l’usage des IPP chez les patients hospitalisés.

Rédigé par Florian SLIMANO

D’après Ikemura K et al.: Lansoprazole exacerbates pemetrexed-mediated hematological toxicity by competitive inhibition of renal basolateral human organic anion transporter 3. Drug Metab Dispos 2016. Publication avancée en ligne le 27 juillet. DOI 10.1124/dmd.116.070722

Relation entre la concentration plasmatique d’imatinib et la survie sans progression dans le traitement des GIST en vie réelle

Question évaluée : Dans le traitement des GIST (Tumeurs Stromales Gastro-Intestinales), le suivi des concentrations plasmatiques revêt un caractère important. Des concentrations résiduelles d’imatinib faibles exposent les patients à une plus faible survie sans progression (SSP). Toutefois, il semble que cette donnée ne soit pas un critère de suivi suffisamment robuste du fait de l’observation par ailleurs d’une diminution d’environ 30% des concentrations résiduelles après 3 mois de traitement chez tous les patients. L’objectif de la présente étude est de corréler les concentrations plasmatiques résiduelles à la SPP en conditions de vie réelle afin de déterminer une concentration résiduelle efficace.

Type d’étude : Etude prospective multicentrique observationnelle en vie réelle.

Méthode : Patients atteints de GIST métastatiques ou non résécables recevant de l’imatinib à la posologie de 400 mg/j depuis l’initiation et dont il existe un dosage antérieur réalisé au minimum 3 mois après la première prise et avant la première progression. Dosage plasmatique sur demande motivée des cliniciens. Evaluation clinique (progression ou non) selon les grilles prédéfinies. Les seuls patients exclus sont les patients décédés sans progression ou non observant.

Résultats : 96 patients (42% de femmes) ont été suivis sur une durée médiane de 27 mois. Population similaire à la population GIST généralement admise (taux de mutation KIT similaire).

Une concentration plasmatique résiduelle (Crés) ? à 760 ng/mL semble, toute localisation tumorale confondue, suffisante pour garantir une SSP non-inférieure à celle précédemment publiée obtenue pour des Cmin de 1110ng/mL (dans le cadre d’un essai clinique et non en vie réelle).

Points forts :

  • Etude multicentrique en vie réelle sans critères d’inclusion restrictifs,
  • Mise en œuvre acceptable en routine clinique,
  • Outil intéressant en pharmacie clinique.

Points faibles :

  • Prélèvement plasmatique sur demande motivée du clinicien, non standardisé ou prédéfini ne permettant pas un suivi de l’évolution des Crés notamment le « temps » en Crés < Ceff ou Crés > Ceff,
  • De même, le métabolite pharmacologiquement actif n’est pas dosé,
  • Les biais de confusions (interaction médicamenteuse, albuminémie) ne sont pas discutés bien que connus pour interagir avec la corrélation réponse-Crés,
  • Pas d’analyse plus détaillée sur les patients GIST intestin grêle pour lesquels les courbes PFS sont identiques avant 2 ans quelle que soit la concentration résiduelle mesurée.

Conclusion/Implications en pratique :

Cette étude démontre une nouvelle fois l’intérêt majeur d’un suivi plasmatique lors des traitements par imatinib et précise une concentration cible à atteindre pour améliorer la SSP.

La nouvelle concentration cible, obtenue en donnée de vie réelle, permet d’améliorer l’approche globale de prise en charge du patient notamment pour considérer le risque pharmacodynamique d’interactions pharmacocinétiques entre l’imatinib et des modulateurs de l’activité des cytochromes P450 ou des protéines de transport P-gp.

Rédigé par Lionel TORTOLANO

D’après Bouchet et al.: Relationship between imatinib trough concentration and outcomes in the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumours in a real-life setting. Eur J Cancer 2016; 57: 31-8

Stabilité des reliquats d’ipilimumab 4 semaines après ouverture

Question évaluée : Il s’agissait d’étudier la stabilité physico-chimique et biologique de l’anticorps monoclonal ipilimumab YERVOY® au cours du temps, à 5°C et à température ambiante, sur la solution concentrée à 5 mg/mL dans son flacon d’origine, après un premier prélèvement.

Type d’étude : Étude de stabilité

Méthode : L’étude a été réalisée sur 2 flacons d’ipilimumab prêts à l’emploi, placés à l’abri de la lumière (Opabag®), à 5 ± 3°C pour l’un et à température ambiante (20-25°C) pour l’autre. Les analyses ont été réalisées en triplicate à J0, J14 et J28. Les méthodes d’étude de la stabilité physico-chimique ont été : turbidimétrie à 350 nm, étude de la dérivée seconde en UV, chromatographie d’exclusion stérique (SEC) et ionique, DLS (Dynamic Light Scattering) et température d’agrégation thermique. L’activité biologique a été étudiée par un test in vitro fonctionnel d’inhibition compétitive par cytométrie de flux. Une étude en conditions stressées (jusqu’à 7 jours à 60°C) a permis de tester les méthodes comme étant indicatrices de stabilité.

Résultats : Aucune des méthodes réalisées n’a mis en évidence de modification notable au cours du temps et jusqu’à 28 jours, aux 2 températures testées, contrairement à ce qui a été observé après chauffage.

Points forts :

  • Résultats permettant de réaliser des économies importantes et ouvrant la voie à des études cliniques d’administration intra-tumorale,
  • Étude complète ayant étudié la stabilité physique, chimique et biologique.

Point faible :

  • Un seul flacon étudié par température, du fait du prix très élevé.

Conclusion/Implications en pratique : Cette étude permet de montrer que les reliquats d’ipilimumab peuvent être conservés jusqu’à 4 semaines après première utilisation dans les unités de préparation des anticancéreux, à 5°C et à l’abri de la lumière. Cette étude montre également que ce produit peut supporter sans problème une excursion à température ambiante, évitant ainsi le gaspillage de ce médicament très couteux.

 Rédigé par Pascale Bardo

 D’après Bardo-Brouard et al.: Stability of ipilimumab in its original vial after opening allows its use for at least 4 weeks and facilitates pooling of residues. Eur J Cancer, 2016; 58: 8-16