Cancer de la Prostate : les hormonothérapies de deuxième ligne

Plutôt que d’hormono-résistance, il faut dorénavant parler de résistance à la castration depuis l’émergence de nouvelles hormonothérapies .
Il est actuellement clairement démontré que, en cas de résistance à la castration, la prolifération tumorale reste dépendante de la signalisation par le récepteur aux androgènes (RA). Les cellules du cancer de la prostate développent une résistance à la castration par l’acquisition de modifications biologiques caractérisées par une surexpression du RA et une surexpression d’enzymes impliquées dans la synthèse des androgènes.
Le maintien des androgènes intratumoraux constitue un mécanisme de croissance des cancers de la prostate résistant à la castration, capable d’activer les gènes cibles du RA (comme le prouve l’augmentation du PSA) et de maintenir les cellules tumorales vivantes.
Ainsi, il a été montré que les taux de testostérone et de dihydrotestostérone (DHT) dans les cellules tumorales restaient élevés malgré des testostéronémies à un niveau de castration. On constate une augmentation de l’expression d’enzymes convertissant des androgènes surrénaliens ou la progestérone en testostérone dans les cancers résistant à la castration.
Les résultats cliniques de l’acétate d’abiratérone, un inhibiteur de la CYP17 qui régule la synthèse des androgènes, et du MDV3100, un antiandrogène de deuxième génération, viennent de confirmer ces concepts.
Une privation hormonale (par agoniste ou antagoniste de la LH-RH ou pulpectomie) doit être maintenue avec ces deux traitements dans les cancers résistant à la castration.
L’acétate d’abiratérone ZYTIGA®
L’acétate d’abiratérone est une petite molécule, biodisponible par voie orale, inhibant de façon puissante et sélective la CYP17. La synthèse des androgènes dépend d’une enzyme, la CYP17, qui catalyse deux réactions clés (la 17 alphahydroxylase et la 17,20 lyase). L’acétate d’abiratérone bloque la production de testostérone au niveau des testicules, des glandes surrénales et des cellules tumorales prostatiques.
Il en résulte une élévation de l’ACTH avec un syndrome d’hypersécrétion de minéralocorticoïdes caractérisé par une rétention hydrosodée, une hypokaliémie et une hypertension. L’utilisation systématique d’une corticothérapie à faible dose (10 mg/j de prednisone) supprime cette élévation d’ACTH et les signes d’hyperaldostéronisme.
L’acétate d’abiratérone a été agréé par la FDA et l’EMEA dans les cancers de la prostate métastatiques résistant à la castration après docétaxel, les résultats d’une importante étude de phase III (COU-AA-301) ayant montré un gain en survie globale. Il est nécessaire de contrôler régulièrement l’ionogramme sanguin, les transaminases et la pression artérielle. Les effets secondaires sont limités à un risque faible d’hypokaliémie (3 % de grade 3-4), de troubles hépatiques (3,5 %), d’œdèmes des membres inférieurs (2,3 % de grade 3-4) et d’hypertension (9,7 % tous grades, 1,3 % de grade 3-4).
Les résultats, présentés à l’ASCO, d’une deuxième étude de phase III (COU-AA-302) chez des patients métastatiques résistant à la castration et chimio-naifs devraient aboutir à généraliser l’association abiratérone / prednisone, comme nouveau standard, en première ligne de traitement chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à l’hormonothérapie conventionnelle. En effet, les résultats montrent un bénéfice significatif de l’abiratérone sur tous les objectifs de l’étude :par rapport au placebo la PFS est augmentée de 57% et la survie globale de 25%.
Un autre inhibiteur de la CYP17, le TAK700 (Orteronel), est en cours de développement avec deux essais de phase III en cours versus placebo après et avant docétaxel, également en association avec la prednisone.
Le MDV3100.
Le MDV 3100 est un nouvel antiandrogène, appartenant à une nouvelle famille (les diarylthiohydantoïnes), dont l’affinité pour le RA est de 5 à 8 fois supérieure à celle du bicalutamide / CASODEX®. Le MDV 3100, après s’être fixé au RA, empêche sa translocation et sa fixation à l’ADN et diminue le recrutement des coactivateurs de la transcription. Il n’a pas d’action agoniste et n’entraîne donc pas de syndrome de retrait.
Deux études de phase III sont en cours :
L’étude AFFIRM versus placebo, réalisée chez les patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et évoluant après une chimiothérapie par docétaxel, vient de montrer un bénéfice sur la survie globale. Les effets secondaires sont limités à une asthénie modérée. Le risque de convulsion rapporté a été de 0,6 %.
L’étude PREVAIL sur le même schéma, est en cours chez les patients ayant un cancer de la prostate résistant à la castration, métastatique, peu ou pas symptomatiques et progressifs, non prétraités par chimiothérapie.

Partage