Des nouveaux inhibiteurs d’ALK après la progression sous crizotinib

Les patients atteints de CBNPC ALK positifs bénéficient de manière rapide et prolongée d’un traitement par crizotinib. Malheureusement, une progression surviendra dans l’année chez plus de 50 % des malades, posant le problème des mécanismes de résistance au crizotinib et des options thérapeutiques à venir.

L’étude Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer, qui avait pour objectif de définir les mécanismes moléculaires de la résistance acquise au crizotinib chez 11 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules porteur de translocation ALK, avait mis en évidence cinq mécanismes de résistance.

 - Des mutations secondaires de ALK: mutations L1196M et mutations G1269A qui modifient  

  le site de fixation du crizotinib au niveau de la tyrosine kinase d’ALK.

- Une amplification d’ALK avec un nombre de copies d’ALK supérieur par cellule tumorale.

- Une mutation activatrice de l’EGFR (L858R).

- Une mutation de KRAS.

- La perte de la translocation ALK

De nouvelles molécules sont à l’essai.

Le CH5424802 est un inhibiteur d'ALK très spécifique incluant les formes mutées résistantes au crizotinib, C1156Y et L1196M.

 Les résultats sur une cohorte de 58 patients font état d’un taux de réponse de 93,5 % et d’une durée médiane de traitement dépassant 14 mois.

La molécule AP26113 est un puissant inhibiteur d'ALK et d’EGFR, actif aussi sur les mutations T790 de l’EGFR et les mutations L1196M d’ALK.

Dans cette étude “first in human” chez 44 patients (19 ALK) on note une réponse chez 15 patients ALK.

Le LDK378, un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) d’ALK sans activité sur c-MET mais actif in vitro dans les lignées ALK mutées résistantes au crizotinib.

A.T. Shaw et al. ont proposé, après  une phase I de recherche de dose, ce traitement à des malades CBNPC ALK+ non préalablement traités ou résistants au crizotinib.

L’effet thérapeutique est important, aussi bien chez les malades sensibles que les malades résistants au crizotinib.

Les métastases cérébrales semblent également répondre. De manière surprenante, il semble que cette molécule ait une certaine efficacité, y compris chez les malades pour lesquels la résistance n’est pas secondaire à une mutation. Le taux de réponse est de 60 % avec des durées de réponse de plus de 7 mois
De nouvelles approches thérapeutiques sont actuellement développées pour le traitement des CBNPC ALK+, la question qui se posera rapidement sera celle de la stratégie thérapeutique entre traitements séquentiels et traitements associés.

Partage