Deux nouvelles thérapies ciblées dans le mélanome

Le mélanome métastasé voit sa situation changer de façon spectaculaire.

Deux molécules efficaces l’année dernière, l’ipilumumab et le vémurafénib, deux, cette année : le dabrafenib et le trametinib, deux molécules de laboratoire GSK.
Un nouvel inhibiteur de BRAF, le dabrafénib
Le traitement de référence du mélanome métastatique repose sur une chimiothérapie, la dacarbazine, ou de fortes doses d’IL2. Alors qu’environ 50 % des mélanomes ont une mutation du gène BRAF, il s’agit dans 80 à 90 % des cas de la mutation V600E. Le dabrafénib, inhibiteur de kinase BRAF, s’est révélé plus efficace que le traitement de référence, la dacarbazine, en cas de mutation BRAF V600E. La médiane de survie sans progression était de 5,1 mois dans le groupe dabrafénib par rapport à 2,7 mois dans le groupe dacarbazine.
Dans cette étude internationale de phase III, seuls les sujets, 250 au total, ayant un mélanome de stade IV ou de stade III non résécable, non traité précédemment et porteur de la mutation V600E étaient inclus dans l’étude. Les sujets étaient randomisés selon une répartition 3/1 entre les groupes dabrafénib (187) et dacarbazine (63). Les effets secondaires dans le groupe dabrafénib étaient essentiellement cutanés à type de lésions prolifératives de type hyperkératose, papillomes ou d’érythrodysesthésie palmo-plantaire. Fièvre, asthénie, céphalées et arthralgies ont été également rapportées. Les effets secondaires graves étaient rares dans les deux groupes.
Les données sur la survie globale sont attendues.
Un inhibiteur sélectif de MEK1 et MEK2, le trametinib
Inhibiteur oral sélectif de MEK1 et MEK2, le trametinib a fait l’objet d’un essai de phase III qui a porté sur 322 patients ayant un mélanome métastasé avec mutations V600E ou V600K de BRAF. De façon randomisée, ils ont reçu soit du trametinib per os (2 mg/j) soit une chimiothérapie toutes les trois semaines à base de dacarbazine I. V. ou à base de paclitaxel.
La survie sans progression a été de 4,8 mois sous trametinib contre 1,5 mois sous chimiothérapie. La survie globale à six mois a été de 81 % dans le groupe trametinib contre 67 % dans le groupe chimiothérapie (malgré la possibilité de faire un cross over vers le groupe trametinib en cas de progression). Les effets secondaires les plus toxiques sous trametinib ont été : éruption, diarrhée et œdèmes et ont été gérés par interruption ou réduction de dose.

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